近年來，mRNA作為新型制藥技術(shù)，短時間內(nèi)在傳染性疾病及腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進展。然而，如何將mRNA藥物安全、高效地遞送到特定靶細胞并保護其免于降解是目前mRNA療法的主要障礙之一。

理想的遞送載體必須是安全的、穩(wěn)定的和器官特異性的。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前臨床上最先進的mRNA遞送載體。目前，所有正在研制或批準臨床使用的新冠mRNA疫苗均采用LNP載體進行遞送。LNP為mRNA遞送提供了許多好處，包括制劑簡單、模塊化、生物相容性和較大的mRNA有效載荷。

然而，臨床研究表明，LNP會在肝臟積聚，因此當前的LNP遞送系統(tǒng)大多是肝臟靶向的，肝臟以外器官（如肺和腎）的有效遞送問題亟待解決。

美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心 Daniel Siegwart 教授、程強博士（現(xiàn)為北京大學未來技術(shù)學院研究員）作為共同通訊作者，在《美國科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：On the mechanism of tissue-specific mRNA delivery by selective organ targeting nanoparticles 的研究論文。

該團隊之前開發(fā)了一種選擇性器官靶向脂質(zhì)納米顆粒，并將其命名為SORT（selective organ targeting），通過添加新的脂質(zhì)SORT脂質(zhì)，可實現(xiàn)對肝臟、肺、脾等器官的特異性靶向。

該研究進一步解析了這種選擇性器官靶向脂質(zhì)納米顆粒能夠?qū)崿F(xiàn)組織特異性遞送的具體機制。這將大大擴展mRNA疫苗和藥物，以及CRISPR基因編輯療法的應用范圍。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）通常包括四種成分，可電離脂質(zhì)、膽固醇、輔助磷脂和聚乙二醇化脂質(zhì)，這些成分與mRNA在酸性緩沖液中形成納米顆粒，共同封裝和保護脆弱的mRNA。此外，它們在內(nèi)涵體的酸性環(huán)境中帶正電荷，這促進了它們與內(nèi)涵體膜的融合，將其釋放到細胞質(zhì)中。

在這篇 PNAS 論文發(fā)表之前，Daniel Siegwart 教授團隊發(fā)現(xiàn)，在脂質(zhì)納米顆粒中添加第五種成分——SORT脂質(zhì)，可以改變LNP在體內(nèi)的器官靶向特性，并實現(xiàn)mRNA對肝臟以外器官的遞送。更重要的是，這種SORT-LNPs可推廣到多種肝外器官組織，實現(xiàn)對肺、腎臟乃至上皮細胞和免疫細胞等的mRNA遞送。

這項研究成果于2020年4月發(fā)表于 Nature Nanobitechnology 期刊，程強（現(xiàn)為北京大學未來技術(shù)學院研究員）、魏妥（現(xiàn)為中科院動物所研究員）為論文共同第一作者。

該論文已經(jīng)發(fā)表就引起醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛關(guān)注，但是，SORT-LNPs的作用機制仍未明確。因此，在這篇 PNAS 論文中，為了理解SORT-LNPs如何突破肝臟積聚的遞送屏障，研究團隊研究了定義其器官靶向特性的機制因素。

研究團隊首先根據(jù)確定肝靶向LNPs功效的三個既定原則，識別并研究了可以解釋SORT-LNPs的器官靶向特性的機制因素：器官水平生物分布、酸解離常數(shù)（pKa）和血清蛋白吸附。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這三個因素在不同器官靶向的SORT-LNPs中是不同的，并與它們的組織靶向特性相關(guān)。例如，肝靶向LNPs的酸解離常數(shù)（pKa）接近6.4，載脂蛋白E（ApoE）在LNP表面的吸附。

用于組織特異性mRNA遞送的SORT納米顆粒具有獨特的生物分布和電離行為

此外，研究團隊提供了血清蛋白在組織靶向上的功能作用的三步機制的證據(jù)：首先，LNP表面PEG脂質(zhì)的解吸暴露了LNP中潛在的SORT分子。接下來，不同的血清蛋白識別暴露的SORT分子，并吸附在LNP表面。最后，表面吸附蛋白與靶器官中細胞表達的同源受體相互作用，以促進mRNA的功能性傳遞到這些組織。

這些發(fā)現(xiàn)在SORT納米顆粒的分子組成和它們獨特而精確的器官靶向特性之間建立了一個關(guān)鍵的聯(lián)系，并表明SORT分子的選擇決定了哪些蛋白質(zhì)可以吸附在LNP表面，從而影響了SORT-LNPs的遞送終點。

總而言之，這項研究解釋了SORT-LNPs實現(xiàn)器官組織特異性遞送的具體機制，這將推動SORT-LNPs在肺、肝和脾等組織器官中的治療應用優(yōu)化，并為將SORT平臺擴展到其他納米顆粒類型、生理組織和細胞類型奠定基礎(chǔ)。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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