塞爾托利細(xì)胞（Sertoli cells）是高度計(jì)劃的睪丸支持細(xì)胞，在精子發(fā)生過(guò)程中其能同時(shí)培育出多個(gè)階段的生殖細(xì)胞，塞爾托利細(xì)胞中極性蛋白復(fù)合體的正確定位（包括負(fù)責(zé)血睪屏障形成的蛋白）對(duì)于精子發(fā)生至關(guān)重要；然而，目前科學(xué)家們并不是非常清楚塞爾托利細(xì)胞極化的機(jī)制和發(fā)育時(shí)間。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Reports上題為“Cdc42 activity in Sertoli cells is essential for maintenance of spermatogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了當(dāng)特定的基因無(wú)法在正確的時(shí)間里發(fā)揮左右時(shí)，精子細(xì)胞的產(chǎn)生是如何出錯(cuò)的。

塞爾托利細(xì)胞Cdc42的特異性剔除或會(huì)導(dǎo)致成年睪丸中生殖細(xì)胞的完全喪失。

圖片來(lái)源：Anna Heinrich, et al. Cell Reports, 2021; 37 (4): 109885 DOI:10.1016/j.celrep.2021.109885

研究者Falco博士說(shuō)道，深入理解Cdc42如何在男性生殖細(xì)胞中發(fā)揮作用或能提供關(guān)鍵的信息來(lái)利用該基因作為一種不育癥或睪丸功能下降的潛在生物標(biāo)志物；文章中，研究人員重點(diǎn)對(duì)塞爾托利細(xì)胞進(jìn)行了研究，其排列于睪丸中稱(chēng)之為曲細(xì)精管的狹長(zhǎng)管道內(nèi)壁中，而精子就在其中產(chǎn)生；塞爾托利細(xì)胞有時(shí)候被稱(chēng)為護(hù)理細(xì)胞，其能充當(dāng)對(duì)接站的角色，來(lái)為發(fā)育中的精子細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Cdc42基因缺失或不發(fā)揮功能時(shí)，其就會(huì)破壞塞爾托利細(xì)胞的極性，這就意味著，一些細(xì)胞可能會(huì)在曲細(xì)精管內(nèi)附著或方向表現(xiàn)不正確；錯(cuò)位的細(xì)胞支持精子的能力就會(huì)減弱，而一些錯(cuò)位的塞爾托利細(xì)胞則會(huì)死亡，所有這些都會(huì)降低睪丸產(chǎn)生持續(xù)供應(yīng)精子的能力。此外研究者們還了解到，這種精子產(chǎn)生過(guò)程的干擾會(huì)發(fā)生在成年人的睪丸中，但不會(huì)發(fā)生在青少年的睪丸組織中。

在美國(guó)近七分之一的夫妻表現(xiàn)為不孕不育，在很多情況下男性的不育癥扮演著關(guān)鍵角色；有很多的不孕不育癥的案例可以追溯到塞爾托利細(xì)胞功能的失調(diào)，然而截止到目前研究人員并不是非常清楚；但從理論上來(lái)講，改善塞爾托利細(xì)胞功能的療法或許就能改善男性精子的產(chǎn)生；而直接嘗試改變Cdc42基因或許不太可能是一種選擇，至少在短期內(nèi)不會(huì)；這是因?yàn)樵摶蛟跈C(jī)體中發(fā)揮著多方面的作用；因此研究人員很難在不影響其它器官、細(xì)胞類(lèi)型或細(xì)胞過(guò)程的前提下來(lái)特異性地靶向作用睪丸中的基因。

此外，即使是一種療法局限于塞爾托利細(xì)胞中，其所產(chǎn)生的任何遺傳變異或許都會(huì)帶來(lái)很大的風(fēng)險(xiǎn)，包括潛在的未知副作用等。研究者De Falco說(shuō)道，由于這些原因，就必須為規(guī)范、測(cè)試和證實(shí)基因編輯技術(shù)在人類(lèi)患者中的應(yīng)用設(shè)定一個(gè)較高的標(biāo)準(zhǔn)。而更有可能的是，這些經(jīng)驗(yàn)知識(shí)或許還能支持開(kāi)發(fā)改進(jìn)型的診斷測(cè)試技術(shù)來(lái)更好地識(shí)別出引發(fā)男性不育癥的原因。目前，對(duì)塞爾托利細(xì)胞功能障礙的診斷往往需要盡進(jìn)行活組織檢查；如果一種無(wú)創(chuàng)技術(shù)能夠揭示一個(gè)兒童在成年后出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的錯(cuò)位塞爾托利細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，那么這名個(gè)體或許就能從睪丸或精子生物樣本庫(kù)中獲益。

圖片來(lái)源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01355-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721013553%3Fshowall%3Dtrue

盡管此前從事生殖科學(xué)研究的科學(xué)家們提出了關(guān)于Cdc42在男性生育力中所扮演角色的質(zhì)疑，但本文研究或許將這一研究繼續(xù)向前推進(jìn)了一步。如今研究者發(fā)現(xiàn)，Cdc42基因是周?chē)窠?jīng)元功能所必需的，其或許能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞極性來(lái)實(shí)現(xiàn)；而Cdc42的突變或許會(huì)干擾塞爾托利細(xì)胞的功能，因?yàn)槠涫且环N類(lèi)似于神經(jīng)元的高度極化的細(xì)胞類(lèi)型，于是研究人員就能利用相同的小鼠模型進(jìn)行研究，因?yàn)槠湟材茉谌麪柾欣?xì)胞中剔除Cdc42基因。

研究人員計(jì)劃進(jìn)一步研究來(lái)探索參與男性不育癥發(fā)生的其它類(lèi)型細(xì)胞中是否也存在細(xì)胞極性的功能障礙。比如，當(dāng)分化為精子時(shí)，生殖細(xì)胞就是一種非常極化的細(xì)胞，其具有頭尾相接的形態(tài)；而觀(guān)察Cdc42是否能像對(duì)塞爾托利細(xì)胞那樣調(diào)節(jié)精子細(xì)胞的極性，這也將會(huì)使非常有趣的；于是研究人員就想通過(guò)研究闡明是否細(xì)胞極化對(duì)于其它睪丸中的細(xì)胞類(lèi)型而言是至關(guān)重要的，比如免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞和產(chǎn)生類(lèi)固醇的睪丸間質(zhì)細(xì)胞等。綜上，本文研究結(jié)果表明，Cdc42對(duì)于塞爾托利細(xì)胞的極性和維持穩(wěn)定的精子產(chǎn)生至關(guān)重要。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021基因治療與核酸藥物開(kāi)發(fā)高峰論壇

http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2021Gene