近年來，基因療法在遺傳疾病治療中的表現(xiàn)有目共睹，作為一種能從疾病的源頭進(jìn)行治療的療法，基因療法的發(fā)展給了許多被遺傳病困擾的患者治愈的希望。 基因療法的載體多為血清型AAV（AAV1、AAV2、AAV3……），一般通過靜脈注射進(jìn)行全身給藥。在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，基因療法則需要進(jìn)行顱內(nèi)或鞘內(nèi)注射給藥，這種給藥方式對(duì)外科專業(yè)知識(shí)和技能的要求較高。雖然全身給藥可以解決直接注射的局限性，但面臨著兩個(gè)困難，一是血腦屏障，二是血清型AAV載體對(duì)非中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織（多為肝臟）的高靶向性會(huì)帶來肝毒性和其它安全性問題。

發(fā)表在Nature Neuroscience上的一篇最新論文中，美國(guó)加州理工學(xué)院、NIH、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院等機(jī)構(gòu)的研究人員所開發(fā)的新型AAV載體不僅能避開肝臟，還能穿越血腦屏障（BBB）靶向腦細(xì)胞。

AAV由兩個(gè)主要部分組成，蛋白衣殼和包裹在衣殼內(nèi)的遺傳物質(zhì)，其中，衣殼的形狀和組成是影響AAV進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵因素。使用AAV進(jìn)行基因治療需要將病毒的遺傳物質(zhì)從衣殼中去除，并將其替換為設(shè)計(jì)好的基因片段，其中包含特定基因的編碼信息。

為了實(shí)現(xiàn)病毒衣殼的特異性，研究人員生成了一個(gè)工程改造的AAV衣殼序列文庫(kù)，在AAV衣殼表面的多個(gè)位置引入多樣性。通過兩輪的篩選后研究人員選擇了一組在靜脈注射后能在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度富集并能避開不同外周器官的新型AAV變體。其中的AAV.CAP-B10變體遞送后的轉(zhuǎn)基因表達(dá)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元具有高度特異性，在所有外周器官中顯著降低，而且在小鼠肝臟中的靶向低到可以忽略不計(jì)。

研究人員還觀察到AAV.CAP-B10在小鼠腦部的轉(zhuǎn)基因表達(dá)具有神經(jīng)元特異性。

此外，狨猴（Callithrix jacchus）實(shí)驗(yàn)也表明了AAV.CAP-B10具有神經(jīng)元特異性和低肝臟靶向性。AAV.CAP-B10在皮質(zhì)、皮質(zhì)下、小腦區(qū)域以及脊柱和背根神經(jīng)節(jié)中遞送后可以產(chǎn)生廣泛而穩(wěn)定的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。

論文通訊作者Viviana Gradinaru教授表示：“AAV工程賦予的新向性和組織特異性拓寬了AAV載體的研究方向，可以為腦部疾病提供新的治療方法。有了這些新的衣殼，研究界現(xiàn)在可以在嚙齒動(dòng)物和狨猴中測(cè)試多種基因治療策略，并建立必要的證據(jù)，以將這些策略應(yīng)用于臨床，為腦部疾病提供更安全、更有效的治療選擇?！?世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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