日前，安斯泰來（Astellas Pharma）宣布，在一名試驗參與者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件后，該公司已暫停基因療法AT132針對X連鎖肌管性肌?。╔LMTM）患者的臨床試驗。

此前，安斯泰來基因療法的開發(fā)已經(jīng)屢次遭遇到了潛在副作用的困擾。AT132是該公司在2019年收購Audentes Therapeutics時獲得的一種基因療法。2020年8月，安斯泰來宣布MTM1基因療法AT132導(dǎo)致了第三名患者死亡，死亡的三位患者均采用高劑量治療，且均具有肝膽病史。受到安全問題的影響，該試驗遭到監(jiān)管部門叫停。不過在2020年12月，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）解除了AT132用于X連鎖肌小管性肌病患者臨床試驗ASPIRO的禁令。

對于此次自愿暫停ASPIRO試驗，安斯泰來表示今年早些時候，試驗參與者在接受了低劑量AT132治療幾周后，發(fā)現(xiàn)了肝功能異常的情況。安斯泰來表示，患者有間歇性膽汁淤積病史，這會影響膽囊中的膽汁流量。然而，該公司表示，試驗參與者在給藥前肝臟超聲檢查正常，膽紅素水平正常。安斯泰來也向監(jiān)管機構(gòu)報告了這一不利事件，目前雙方正在討論該基因療法涉及的安全問題。

安斯泰來高級副總裁兼基因治療、醫(yī)學(xué)與開發(fā)主管Nathan Bachtell表示，該公司將與試驗現(xiàn)場調(diào)查員和肝病學(xué)家合作，對受試者進(jìn)行監(jiān)測。盡管之前AT132屢次發(fā)生相關(guān)肝臟問題，Bachtell表示安斯泰來對AT132做為XLMTM治療方法的潛力充滿信心。Bachtell在一份聲明中說，“隨著對病例的了解越來越多，安斯泰來將把任何新的觀察結(jié)果納入正在進(jìn)行的調(diào)查中，以便與獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會、肝臟咨詢小組和研究調(diào)查人員進(jìn)行充分的討論?！?

XLMTM是一種X-染色體遺傳疾病，主要發(fā)生在男性身上。該病主要是由于MTM1基因變異造成，這個基因表達(dá)一個叫做肌管蛋白的磷酸酶，如果該基因功能缺失會導(dǎo)致肌肉細(xì)胞發(fā)生異常。50%患者會在兩歲之前會死亡，平均壽命29個月。AT132由包含MTM1基因功能性拷貝的AAV8載體組成。安斯泰來認(rèn)為，該療法有能力靶向定位骨骼肌，并在單次給藥后，增加這些組織中的肌管蛋白表達(dá)。2018年，FDA授予AT132治療XLMTM再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格認(rèn)定。此外，該療法還被授予了罕見病藥物稱號和快速通道認(rèn)定。

經(jīng)過長達(dá)半個多世紀(jì)的發(fā)展，基因療法正在逐漸成為未來醫(yī)學(xué)的重點方向之一。然而在研發(fā)進(jìn)展遠(yuǎn)不及預(yù)期的情況下，多家機構(gòu)的基因療法頻頻曝出安全風(fēng)險和死亡病例。2020年12月，FDA叫停了uniQure旗下B型血友病基因療法AMT-061的Ⅲ期臨床試驗，原因是一位接受AMT-061治療的病人患上了肝癌。

幾乎同一時間，FDA也因安全隱患叫停Voyager與Neurocrine共同研發(fā)的晚期帕金森病基因治療藥物VY-AADC（NBib-1817）臨床II期試驗RESTORE-1。今年8月，藍(lán)鳥生物（bluebird）基因療法elivaldogene autotemcel也因疑似導(dǎo)致骨髓增生異常綜合征（MDS），試驗遭FDA終止。（生物谷 bioon）

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