人們對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷加深，極大地推動(dòng)了RA有效治療方案的發(fā)展。然而，部分患者對(duì)現(xiàn)有治療的反應(yīng)不足，長(zhǎng)期給藥或在非靶點(diǎn)分布所伴隨的全身毒性，以及由于生物利用度不佳而導(dǎo)致的綜合療效，仍然是RA完全緩解過(guò)程中尚未解決的問(wèn)題。到目前為止，這些存在的局限性激發(fā)了人們對(duì)納米藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的全面學(xué)術(shù)研究。為了提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的給藥效率，制備了多種物理化學(xué)性質(zhì)可控、藥物釋放模式可調(diào)或具有主動(dòng)靶向性的多功能納米載體。本文綜述了近5年來(lái)納米藥物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最新進(jìn)展，并簡(jiǎn)要討論了幾種新出現(xiàn)的治療策略的潛在應(yīng)用，如誘導(dǎo)抗原特異性耐受、提前溶解治療或調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的免疫代謝。

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類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，常導(dǎo)致侵襲性炎癥浸潤(rùn)和嚴(yán)重的關(guān)節(jié)破壞，并伴有心血管、胃腸道和肺組織的廣泛并存，嚴(yán)重降低了RA患者的生活質(zhì)量和生命。艾滋病影響了全球約1%的人口和中國(guó)0.28%的人口。一般認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要是由環(huán)境因素和遺傳易感性共同作用引起的。全基因組研究發(fā)現(xiàn)，編碼主要組織相容性復(fù)合體II(MHC II)分子的基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這些分子參與了T細(xì)胞對(duì)自身反應(yīng)肽的識(shí)別。異常T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用，作為自身免疫性疾病的前奏，激活了先天和獲得性免疫反應(yīng)，破壞了宿主耐受和免疫穩(wěn)態(tài)之間的平衡。隨著免疫反應(yīng)性的改變，吸煙、吸入灰塵和微生物感染等環(huán)境刺激也可能促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。盡管類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種影響多種器官和淋巴組織的全身性疾病，但炎癥關(guān)節(jié)中的滑膜是炎癥的中心。由于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)、成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)等炎性細(xì)胞的快速增殖和活化，滑膜組織異常擴(kuò)張，新生血管形成，內(nèi)膜增生，大量炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細(xì)胞介素-1b(IL-1b)、前列腺素等，侵襲性蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等。除大量炎癥浸潤(rùn)外，破壞性的滑膜滑膜和破骨細(xì)胞以及基質(zhì)金屬蛋白酶也會(huì)導(dǎo)致軟骨和骨組織的損傷。

目前的臨床治療包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗風(fēng)濕病藥物(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素(GCs)和生物制劑，主要集中在通過(guò)免疫抑制或抑制某些炎癥介質(zhì)來(lái)緩解RA的癥狀。布洛芬等非甾體抗炎藥可通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)有效地緩解疼痛和腫脹。然而，它們不能改變潛在的疾病過(guò)程，并與嚴(yán)重的胃腸道損傷有關(guān)。地塞米松(Dex)等GCS具有較強(qiáng)的抗炎作用，能迅速減輕炎癥浸潤(rùn)，但其不良反應(yīng)限制了長(zhǎng)期或大劑量使用。包括甲氨蝶呤(MTX)在內(nèi)的DMARDs被認(rèn)為是減緩RA進(jìn)展的有效藥物。強(qiáng)烈建議在臨床應(yīng)用中聯(lián)合使用多種DMARD或GC，以達(dá)到更好的抗炎效果，避免劑量遞增帶來(lái)的副作用。生物制劑，包括細(xì)胞因子拮抗劑、B細(xì)胞耗盡劑、T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑和激酶抑制劑，由于其特異性和選擇性，在控制RA活性方面顯示出很大的改善。HUMIRA(抗腫瘤壞死因子-α的單克隆抗體)是近3年來(lái)世界上最暢銷的10種藥物之一，在治療風(fēng)濕性疾病方面顯示出很高的療效。然而，相當(dāng)數(shù)量的患者在多次給藥后表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性。從天然植物中提取的中藥，包括姜黃素、白藜蘆醇、阿魏酸和雷公藤甲素，也被證明對(duì)治療包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎癥性疾病有效。

除上述常規(guī)藥物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，基因治療正逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用。2017年，韓國(guó)食品藥品安全部批準(zhǔn)了首個(gè)基因療法Invossa，該療法利用逆轉(zhuǎn)錄病毒的優(yōu)勢(shì)，將轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b(TGF-b)基因?qū)胧苡绊懙年P(guān)節(jié)，用于治療關(guān)節(jié)炎。與此同時(shí)，重組腺相關(guān)病毒(AAV)將干擾素-b輸送到RA患者關(guān)節(jié)的I期臨床試驗(yàn)正在荷蘭進(jìn)行。盡管基因醫(yī)學(xué)在關(guān)節(jié)炎治療方面取得了顯著進(jìn)展，但這一領(lǐng)域仍處于初級(jí)階段。因此，作者預(yù)計(jì)，在不久的將來(lái)，RA治療的基因藥物將取得令人鼓舞的成就。

正常滑膜與炎癥部位生理微環(huán)境的比較

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在治療藥物到達(dá)炎癥部位并發(fā)揮作用之前，必須克服體內(nèi)多個(gè)生理障礙才能達(dá)到理想的治療效果。藥物一旦進(jìn)入血液循環(huán)，就會(huì)面臨網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(Res)的吞噬和蛋白酶的破壞。此外，這些藥物制劑在體內(nèi)給藥時(shí)，會(huì)難以辨別地分布在全身各處，導(dǎo)致治療效果受損，副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加。最重要的是，即使藥物到達(dá)發(fā)炎的關(guān)節(jié)，它仍然會(huì)很快從關(guān)節(jié)間隙清除出去。一般來(lái)說(shuō)，理想的藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)該克服上述體內(nèi)障礙，最終使包封劑的治療效果最大化。

納米級(jí)藥物輸送系統(tǒng)為克服目前治療方法的缺點(diǎn)提供了一條很有前途的途徑。研究表明，納米載體可以增加藥物的溶解度，延長(zhǎng)藥物的流通時(shí)間，減少藥物的清除率，并以可控的方式將藥物輸送到疾病部位。最近，新興的多功能納米載體具有復(fù)雜的靶向遞送或可轉(zhuǎn)化特性，旨在實(shí)現(xiàn)智能藥物遞送和提高治療效果。

一般說(shuō)來(lái)，將有效的治療藥物與有效的給藥策略相結(jié)合是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種有吸引力的嘗試。在這篇綜述中，我們重點(diǎn)介紹了近5年來(lái)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的先進(jìn)藥物傳遞的最新進(jìn)展。此外，還討論了在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方面出現(xiàn)的有前景的治療策略和學(xué)術(shù)研究和臨床翻譯的未來(lái)前景。本綜述可能會(huì)為進(jìn)一步研究有效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療帶來(lái)新的思路。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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