乳腺癌，是女性中最常見的癌癥，而在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成為全球第一大癌癥，WHO國際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，死亡68萬例。在我國，乳腺癌的發(fā)病率也在逐年提升，據(jù)WHO預測，2020年中國新增乳腺癌病例高達41萬。

乳腺癌大多預后良好，但是大約15%的乳腺癌為三陰性乳腺癌（TNBC），這類乳腺癌由于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）缺乏而得名，三陰性乳腺癌是最具侵襲性乳腺癌，更容易擴散轉移，易復發(fā)，而且由于缺少治療靶點，治療藥物有限，一直是乳腺癌治療的難點，也被稱為“最兇乳腺癌”。

近日，西班牙德爾瑪醫(yī)學研究院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 發(fā)表了題為：LCOR mediates interferon-independent tumor immunogenicity and responsiveness to immune-checkpoint blockade in triple-negative breast cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺腫瘤中的癌癥干細胞低表達配體依賴性輔助抑制因子（LCOR），這導致了其對免疫治療的逃逸。在此基礎上，研究團隊將 LCOR mRNA 與 PD-L1 抑制劑聯(lián)合使用，在小鼠模型中完全清除了三陰性乳腺癌細胞，且能夠阻止癌癥的復發(fā)，實現(xiàn)了徹底治愈。

三陰性乳腺癌雖然僅占全部乳腺的15%，但卻是進展最快的乳腺癌亞型，而且對年輕患者影響很大。

癌癥干細胞（Cancer Stem Cells）是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質性腫瘤細胞的細胞，對癌細胞的存活、增殖、轉移及復發(fā)有著重要作用。

在使用免疫檢查點抑制劑等免疫治療時，癌癥干細胞能夠逃避免疫治療，從而導致對免疫療法的逃逸和耐藥性。這背后的機制是什么呢？

在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌中的癌癥干細胞低表達配體依賴性輔助抑制因子（LCOR），導致免疫系統(tǒng)對其“不可見”，也導致臨床治療中，免疫治療對三陰性乳腺癌效果較差。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中激活LCOR基因的表達，能夠逆轉癌癥干細胞的免疫逃逸，讓其重新對免疫療法敏感。

研究團隊在三陰性乳腺癌患者的臨床樣本中進行了驗證，發(fā)現(xiàn)對免疫檢查點抑制劑有應答的患者的LCOR基因表達水平更高。

受到新冠mRNA疫苗的啟發(fā)，研究團隊想通過類似的方式將LCOR基因的mRNA遞送到腫瘤細胞中，從而讓免疫系統(tǒng)重新識別。

研究團隊使用細胞外囊泡遞送的LCOR mRNA與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，治療三陰性乳腺癌小鼠模型，結果顯示，50只被治療的小鼠中，有49只小鼠的癌癥得到了完全緩解，唯一一個沒有反應的是因為LCOR的異位表達丟失。在停藥后2個月，所有49只完全緩解的小鼠均沒有復發(fā)腫瘤。

研究團隊進一步對其中15只小鼠進行了長達1年的隨訪，沒有1只小鼠出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，而實驗室小鼠的壽命只有1-3年，這說明這種聯(lián)合療法能夠根除并徹底治愈了這些小鼠體內的腫瘤。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)并證明了 LCOR 基因在調控腫瘤免疫原性和癌細胞對腫瘤免疫療法反應的重要作用。在三陰性乳腺癌中，癌癥干細胞中 LCOR 的表達水平與免疫檢查點抑制劑的臨床治療效果有關。該研究進一步表明，通過細胞外囊泡（EV）遞送 LCOR mRNA 聯(lián)合 PD-L1 抑制劑，能夠在臨床前模型中克服三陰性乳腺癌的耐藥性并根除癌細胞、防止癌癥復發(fā)。這些研究數(shù)據(jù)支持了 LCOR 基因作為增強三陰性乳腺癌的免疫檢查點阻斷療法的有希望的靶點。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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