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PNAS：許巧兵團(tuán)隊(duì)開發(fā)肺靶向LNP，實(shí)現(xiàn)mRNA藥物安全高效和特異性遞送

來源:生物世界

近年來，mRNA作為新型制藥技術(shù)，短時(shí)間內(nèi)在傳染性疾病及腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。然而，如何將mRNA安全、高效地遞送到特定靶細(xì)胞并保護(hù)其免于降解是目前開發(fā)mRNA藥物面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

理想的遞送載體必須是安全的、穩(wěn)定的和器官特異性的。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是臨床上最先進(jìn)的mRNA載體。截至2021年6月，所有正在研制或批準(zhǔn)臨床使用的新冠mRNA疫苗均采用LNP遞送系統(tǒng)。LNP為mRNA遞送提供了許多好處，包括制劑簡單、模塊化、生物相容性好和較大的mRNA有效載荷容量。

遺憾的是，臨床研究表明，LNP會(huì)在肝臟積聚，因此當(dāng)前的LNP遞送系統(tǒng)大多是肝臟靶向的，肝臟以外器官（如肺和腎）的有效遞送問題亟待解決。

近日，美國塔夫茨大學(xué)許巧兵教授團(tuán)隊(duì)在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis 的研究論文。

通過文庫篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)N系列的LNP（尾部含有酰胺鍵）能夠選擇性地將mRNA傳遞到小鼠肺中。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)，只要簡單調(diào)整N系列的LNP的頭部結(jié)構(gòu)（headgroup），就可以靶向不同的肺細(xì)胞類型。

更重要的是，該還證明了基于LNP的mRNA治療在淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的臨床前模型中的成功，表明LNP-mRNA是一種很有前途的LAM治療干預(yù)手段。

mRNA在全身傳遞后主要在肝臟和脾臟中積累，因此迄今為止的臨床研究主要集中在肝臟疾病上。為了充分發(fā)揮mRNA的治療潛力，迫切需要能夠?qū)⑻囟ǖ膍RNA傳遞到肝外組織的載體。

由于對(duì)納米顆粒（NPs）與生物成分之間的相互作用的了解有限，因此難以預(yù)測新設(shè)計(jì)的LNPs在體內(nèi)的靶向行為是發(fā)展靶向性LNPs的一個(gè)主要障礙。納米顆粒被注射到血管中后，其外表面會(huì)迅速吸附一層血清蛋白，稱為“蛋白冠”，它重塑了納米顆粒的表面性質(zhì)，并極大地影響納米顆粒與器官和細(xì)胞的相互作用。

更重要的是，許巧兵教授團(tuán)隊(duì)此前的研究已經(jīng)證明脂質(zhì)化合物的頭部結(jié)構(gòu)可以影響遞送效果，甚至是mRNA負(fù)載的LNPs的體內(nèi)靶向性。在最近的一項(xiàng)研究中，許巧兵團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基于咪唑的合成脂類化合物優(yōu)先將mRNA靶向到脾臟【2】，但類脂尾巴結(jié)構(gòu)對(duì)LNPs體內(nèi)選擇性的影響仍知之甚少。

N系列LNPs的合成及其體內(nèi)篩選

為了彌補(bǔ)這一重要的知識(shí)空白，研究團(tuán)隊(duì)合成了一個(gè)尾部結(jié)構(gòu)含有酰胺鍵的類脂類（N-series LNPs）文庫。令人驚訝的是，在體內(nèi)篩選中，N系列LNPs經(jīng)系統(tǒng)給藥后幾乎只將mRNA傳遞到肺部。這與之前該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的O系列的LNPs（尾部含有酯鍵）傾向于將mRNA傳遞到肝臟形成對(duì)比【3】。

該研究的第一作者邱敏博士（現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)PI）在文章中寫道：“為了更好地理解為什么如此小的結(jié)構(gòu)變化會(huì)導(dǎo)致如此顯著的器官特異性，我們進(jìn)一步研究了其潛在的靶向遞送機(jī)制。我們假設(shè)，LNPs一旦被注射到血液中，會(huì)選擇性地吸附特定的血漿蛋白，這些吸附在LNP表面的蛋白可以作為靶向配體，引導(dǎo)LNPs進(jìn)入選定的器官。”

O系列LNPs靶向肝臟，N系列LNPs靶向肺部

通過對(duì)肝靶向（306-O12B LNP）和肺靶向（306-N16B LNP）表面蛋白冠成分進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一組獨(dú)特的血漿蛋白，這些蛋白可能對(duì)LNP的器官靶向性起到了主要作用。更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)通過改變N系列LNPs的頭部結(jié)構(gòu)（headgroup），就可以靶向不同的肺部亞細(xì)胞群。

通過調(diào)整N系列LNPs的頭部結(jié)構(gòu)，可以靶向不同類型的肺細(xì)胞

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還評(píng)估了肺靶向LNPs在體內(nèi)靶向遞送Tsc2 mRNA到Tsc2缺陷細(xì)胞，以恢復(fù)Tsc2腫瘤抑制因子的表達(dá)，從而治療肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM），這是一種由雙等位基因突變和TSC復(fù)合體基因功能喪失引起的罕見遺傳病。