年齡可能只是一個(gè)數(shù)字，但這個(gè)數(shù)字往往會(huì)帶來一些不必要的副作用，從骨質(zhì)疏松、肌肉變?nèi)醯叫难芗膊『桶┌Y的風(fēng)險(xiǎn)增加。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)沙克生物研究所和Genentech公司的研究人員證實(shí)他們可以通過將中老年小鼠的細(xì)胞部分地重置到更年輕的狀態(tài)，安全有效地逆轉(zhuǎn)它們的衰老過程。相關(guān)研究結(jié)果于2022年3月7日在線發(fā)表在Nature Aging期刊上，論文標(biāo)題為“In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice”。

論文共同通訊作者、沙克生物研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授說，“我們很高興，我們可以在整個(gè)生命周期中使用這種方法來減緩正常動(dòng)物的衰老。該技術(shù)在小鼠身上既安全又有效。除了解決與年齡有關(guān)的疾病，這種方法可能為生物醫(yī)學(xué)界提供一種新的工具，通過改善不同疾病情況（比如神經(jīng)退行性疾?。┫碌募?xì)胞功能和彈性來恢復(fù)組織和機(jī)體健康。”

隨著有機(jī)體的衰老，改變的不僅僅是它們的外在形象和健康；它們體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都帶有一個(gè)記錄時(shí)間流逝的分子鐘。與年輕人或年輕動(dòng)物相比，從老年人或老年動(dòng)物身上分離出來的細(xì)胞在其DNA上有不同的化學(xué)模式，稱為表觀遺傳標(biāo)記?？茖W(xué)家們知道，在成體細(xì)胞中加入四種重編程分子---Oct4、Sox2、KLF4和cMyc（也被稱為“山中因子”）---的混合物，可以將這些表觀遺傳標(biāo)記重置為其原始模式。這種方法讓人們將成體細(xì)胞的發(fā)育時(shí)鐘撥回，變成誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ips）。

重編程因子在組織中的表達(dá)。圖片來自Nature Aging, 2022, doi:10.1038/s43587-022-00183-2。

2016年，Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)告說，他們可以使用山中因子來對(duì)抗衰老的跡象，并增加患有早衰疾病的小鼠的壽命。最近，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即使在年輕小鼠中，山中因子也能加速肌肉再生。在這些初步觀察之后，其他科學(xué)家已經(jīng)使用同樣的方法來改善心臟、大腦和視神經(jīng)等其他組織的功能。

在這項(xiàng)新的研究中，Izpisua Belmonte和他的同事們?cè)诮】祫?dòng)物的衰老過程中測(cè)試了這種細(xì)胞再生方法的改進(jìn)形式。一組小鼠從15個(gè)月大到22個(gè)月大（大約相當(dāng)于人類的50至70歲）時(shí)接受定期劑量的山中因子。另一組小鼠從12個(gè)月大至22個(gè)月大（大約相當(dāng)于人類的35至70歲）時(shí)接受定期劑量的山中因子。第三組小鼠在25個(gè)月大（大約相當(dāng)于人類的80歲）時(shí)接受定期劑量的山中因子，為期僅一個(gè)月。

論文共同第一作者、沙克生物研究所研究員Pradeep Reddy說，“我們真正想確定的是，在更長(zhǎng)的時(shí)間跨度內(nèi)使用這種方法是安全的。的確，我們沒有觀察到對(duì)這些動(dòng)物的健康、行為或體重有任何負(fù)面影響?！?/p>

與對(duì)照組小鼠相比，接受了山中因子的小鼠沒有出現(xiàn)血細(xì)胞改變或神經(jīng)系統(tǒng)的變化。此外，這些作者在任何一組動(dòng)物中都沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。

當(dāng)這些作者觀察這些接受過山中因子處理的小鼠的正常衰老跡象時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它們?cè)谠S多方面類似于年輕小鼠。在腎臟和皮膚方面，接受過山中因子處理的小鼠在表觀遺傳學(xué)模式方面更接近于年輕小鼠。當(dāng)受傷時(shí)，接受過山中因子處理的小鼠的皮膚細(xì)胞有更大的增殖能力，并且不太可能形成永久性的疤痕---年老小鼠通常表現(xiàn)出較少的皮膚細(xì)胞增殖和更多的疤痕。此外，接受過山中因子處理的小鼠血液中的代謝分子并沒有顯示出與年齡有關(guān)的正常變化。

這些作者在使用山中因子處理7個(gè)月或10個(gè)月的小鼠中觀察到了這種年輕化，但在使用山中因子處理僅一個(gè)月的小鼠中卻沒有觀察到這一點(diǎn)。更重要的是，當(dāng)接受山中因子處理的小鼠在處理中途被分析時(shí)，其效果還沒有那么明顯。這表明這種處理療不是簡(jiǎn)單地暫緩衰老，而是積極地逆轉(zhuǎn)衰老---盡管還需要開展更多的研究來區(qū)分這兩種情況。

這些作者如今正在計(jì)劃未來的研究，以分析特定的分子和基因如何通過山中因子的長(zhǎng)期處理而發(fā)生改變。他們還在開發(fā)遞送山中因子的新方法。

Reddy說，“最終，我們希望讓年老細(xì)胞恢復(fù)彈性和功能，使它們更能抵抗應(yīng)激、損傷和疾病。這項(xiàng)研究表明，至少在小鼠身上，有一條實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的道路?！保ㄉ锕?世聯(lián)博研Bioexcellence）

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