microrna (miRs)是一種小的調(diào)節(jié)rna，在肝臟疾病中經(jīng)常被解除調(diào)控。肝纖維化的特征是由慢性炎癥過程引起的過度瘢痕形成。在本研究中，作者通過鎖定核酸(LNA)抗mir的方法確定了miR-132在肝纖維化中的功能作用。在CCl4治療的小鼠和纖維化/肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)了miR-132水平的顯著誘導(dǎo)。在lna -抗miR-132小鼠中，抑制miR-132可降低ccl4誘導(dǎo)的纖維化和炎癥表型。

在LNA-anti-miR-132處理的小鼠中發(fā)現(xiàn)膠原纖維、SMA、MCP1、IL-1b和Cox2的衰減。CCl4處理組caspase 3活性和細(xì)胞外囊泡(ev)增加，而mir - 132處理組小鼠則沒有。在肝臟和Kupffer細(xì)胞中，miR-132的抑制與MMP12的增加有關(guān)。體內(nèi)和體外研究表明，miR-132靶向SIRT1和炎癥基因。腫瘤癌基因組圖譜數(shù)據(jù)顯示，miR-132在肝細(xì)胞癌(HCC)中升高。在HCC患者中，miR-132水平升高與纖維化基因、更高的腫瘤分級和分期以及不利的生存有關(guān)。miR-132的治療抑制可能是減輕肝纖維化的一種新方法，并且可以通過觀察EV脫落來監(jiān)測治療效果。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.007.

肝臟內(nèi)環(huán)境的平衡是正常肝功能的關(guān)鍵。長期飲酒會損害肝功能，導(dǎo)致酒精性肝病(ALD)。ALD是一種多因素疾病，如果不加以治療，可能會引起脂肪變性、肝炎、纖維化和肝硬化，直至最終的肝細(xì)胞癌(HCC)。研究表明，約50%的酗酒者最終會發(fā)展成肝纖維化/肝硬化。

肝纖維化的特征是過度瘢痕化，這是由各種肝病(如飲酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和丙肝(HCV)感染)引發(fā)的慢性炎癥過程引起的。肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展中不可分割的一部分，最終導(dǎo)致肝硬化和HCC。炎癥、組織修復(fù)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積相關(guān)通路的損傷可導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)展。以 HSC 形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維樣細(xì)胞為特征的靜止肝星狀細(xì)胞 (HSC) 的激活是肝纖維化發(fā)病機(jī)制的核心事件。此外，造血干細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)上皮細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)也參與成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

microrna (miRs)是一類小型非編碼rna，已成為細(xì)胞過程中新的重要調(diào)控因子。11 miR-132在大腦中被廣泛研究，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均發(fā)現(xiàn)其失調(diào)。最近的研究表明miR-132在胃腸道腫瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。幾種miRs被證明參與了肝纖維化，然而，到目前為止，只有少數(shù)miRs在肝臟疾病中的功能作用被揭示。因此，研究其他miRs的功能喪失和獲得是必要的，以進(jìn)一步了解mir依賴調(diào)節(jié)肝功能和穩(wěn)態(tài)的機(jī)制。然而miR- 132在許多染色質(zhì)重塑因子參與乙酰化、去乙酰化和氧化應(yīng)激的調(diào)控方面是獨(dú)特的。

由于慢性酒精濫用導(dǎo)致肝纖維化/肝硬化，作者假設(shè)miR-132在這一過程中發(fā)揮了致病作用。與該假設(shè)一致，作者發(fā)現(xiàn)酒精性纖維化/肝硬化患者的肝臟中有4倍的miR-132誘導(dǎo)。在用CCl4治療的小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)了顯著的miR-132的誘導(dǎo)，CCl4是一種建立已久的肝纖維化誘導(dǎo)物。小鼠給予LNA(鎖定核酸)- anti-miR-132后，發(fā)現(xiàn)ccl4誘導(dǎo)的肝纖維化減弱。

在接受LNA-anti-miR-132的小鼠中，觀察到促纖維化基因表達(dá)的減弱和caspase的激活。在細(xì)胞水平上，CCl4處理后肝細(xì)胞和KCs中miR-132均升高。作者還發(fā)現(xiàn)HCC樣本中miR-132的水平高于對照組。在HCC患者中，高水平的miR-132與更高的腫瘤分級和分期以及顯著不利的生存相關(guān)。該結(jié)果表明，anti - ir -132處理的小鼠對ccl4誘導(dǎo)的肝纖維化具有保護(hù)作用，這表明miR-132在纖維化過程中發(fā)揮了作用。

LNA-anti-miR-132治療對小鼠肝纖維化的保護(hù)作用

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.007

本研究提供的數(shù)據(jù)支持miR-132在肝纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miR-132在纖維化/肝硬化患者的肝臟以及ccl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中升高。調(diào)控LNA-anti-miR-132可減弱CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化，并顯著下調(diào)炎癥和纖維化前途徑。作者發(fā)現(xiàn)在ccl4誘導(dǎo)的肝纖維化中，注射lna抗mir - 132后ev數(shù)量減少，caspase 3活性降低。作者還發(fā)現(xiàn)，在HCC患者中，高水平的miR-132與SIRT1以及纖維化基因與HCC和較差的生存預(yù)后相關(guān)。總的來說，該研究提示了miR-132在肝纖維化中一個(gè)重要的、以前未被重視的作用。miR-132可能是開發(fā)RNA-RNA干擾治療預(yù)防或治療肝纖維化的一個(gè)有趣的候選者。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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