在帕金森病的晚期，由于釋放多巴胺的神經(jīng)元不可阻擋地流失，藥物左旋多巴（levodopa）在治療癥狀方面變得不那么有效。但是，在一項(xiàng)新的臨床前研究中，來自美國西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種靶向這些神經(jīng)元所在的小型大腦區(qū)域---黑質(zhì)---的基因療法能大幅提高左旋多巴的療效。相關(guān)研究結(jié)果于2021年11月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism”。

該基因療法恢復(fù)了黑質(zhì)中的神經(jīng)元將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力。從本質(zhì)上講，這使左旋多巴能夠重建在健康大腦中發(fā)現(xiàn)的環(huán)境，并消除了導(dǎo)致行動(dòng)困難的異常大腦活動(dòng)。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者還對(duì)多巴胺釋放神經(jīng)元（即釋放多巴胺的神經(jīng)元，也稱為多巴胺能神經(jīng)元）在帕金森病中喪失的原因做出了解釋。他們使用先進(jìn)的遺傳工具表明，多巴胺釋放神經(jīng)元內(nèi)部的能量工廠（線粒體）遭受損傷---功能性的線粒體復(fù)合物I（mitochondrial complex I, MCI）的缺失---足以觸發(fā)一連串的事件，這些事件忠實(shí)地再現(xiàn)了帕金森病中大腦回路發(fā)生的情況。

這些在小鼠身上獲得的發(fā)現(xiàn)可能有助于識(shí)別處于帕金森病早期階段的人類，開發(fā)減緩疾病進(jìn)展和治療晚期疾病的療法。

關(guān)鍵的新發(fā)現(xiàn)：

（1）多巴胺釋放神經(jīng)元中的線粒體遭受損傷足以導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。當(dāng)線粒體開始關(guān)閉時(shí)，神經(jīng)元在大腦中完成其工作的能力就會(huì)受到影響。沒有足夠的能量來源，神經(jīng)元最終會(huì)枯萎和死亡。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)保護(hù)線粒體功能的療法開辟了一條新的道路。

（2）與過去30年的想法相反，帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)需要大腦黑質(zhì)中多巴胺釋放的損失。這一發(fā)現(xiàn)也為晚期帕金森病患者開發(fā)新療法打開了大門。

（3）這些作者證實(shí)，靶向黑質(zhì)的基因療法有效地提高了左旋多巴緩解癥狀的療效。

論文通訊作者、西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系主任D. James Surmeier說，“開發(fā)有效的療法來減緩或阻止帕金森病的進(jìn)展，需要科學(xué)家知道它的病因。這是第一次有確切的證據(jù)表明，多巴胺釋放神經(jīng)元的線粒體損傷足以導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)類似人類的帕金森病。線粒體損傷是帕金森病的原因還是后果，長期以來一直存在爭議。如今這個(gè)問題得到了解決，我們可以把注意力集中在開發(fā)治療方法上，以保護(hù)它們的功能，減緩這些神經(jīng)元的損失?！?/p>

美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了一種名為α -突觸核蛋白的大腦蛋白質(zhì)的一部分，這一部分使它能夠附著在神經(jīng)元上，從而可能導(dǎo)致帕金森病的發(fā)展。帕金森病是一種逐漸惡化的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這幅圖片顯示從帕金森病患者的腦組織中提取的α -突觸核蛋白聚集物。圖片來源：Public domain image courtesy of Suraj Rajan。

除了為病情緩解療法提供一種明確的靶標(biāo)，這項(xiàng)新的研究還提供了一種臨床癥狀出現(xiàn)之前的帕金森病模型。該模型中多巴胺釋放神經(jīng)元的緩慢、漸進(jìn)式喪失使得科學(xué)家們能夠在運(yùn)動(dòng)變得困難之前看到大腦中可能發(fā)生的情況。

Surmeier說，“這種新的‘類似人類’的模型可能會(huì)幫助我們開發(fā)測試方法，以識(shí)別那些即將在五年或十年內(nèi)被診斷為帕金森病的人。這樣做將使我們能夠讓他們盡早開始接受可能改變疾病進(jìn)展的療法?！保ㄉ锕?世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021基因治療與核酸藥物開發(fā)高峰論壇

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