許多由點(diǎn)突變引起的疾病都沒有現(xiàn)成的治療方法。日本北陸先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)的Toshifumi Tsukahara教授及其同事們正在研究一種利用人工RNA編輯的治療方法。人工定點(diǎn)RNA編輯是一種修改基因并最終調(diào)控蛋白功能的重要技術(shù)。Tsukahara團(tuán)隊(duì)正在嘗試通過人工RNA編輯來修改轉(zhuǎn)錄物（RNA）的遺傳密碼，以治療遺傳性疾病。

雖然基因組編輯作為一種基因修復(fù)技術(shù)引起了人們的關(guān)注，但是CRISPR/Cas9等基因組編輯可能會(huì)導(dǎo)致永久性的改變，可能會(huì)影響多個(gè)位點(diǎn)。目前，要在體內(nèi)所有靶細(xì)胞中進(jìn)行精確的基因組編輯是非常困難的。雖然可以在受精卵、胚胎或細(xì)胞中編輯基因組，但是這并不適合用于人類的基因治療。此外，基因組編輯還引發(fā)了倫理問題。因此，Tsukahara團(tuán)隊(duì)認(rèn)為基因組編輯是一種適合于“體外”技術(shù)的方法，或者適合于在受精卵中使用，但不適合在患者的整個(gè)身體中使用。相反，RNA編輯所產(chǎn)生的變化不是永久性的，這是因?yàn)樗鼈儾挥绊懟蚪M序列，而且可以是針對(duì)特定環(huán)境的。Tsukahara教授說，因此，就治療目的而言，RNA編輯比基因組編輯更可取。

RNA編輯是一個(gè)生理過程，廣泛存在于生物體內(nèi)，可從單個(gè)基因中產(chǎn)生各種不同功能的蛋白。在哺乳動(dòng)物中，RNA鏈中的堿基C或A可經(jīng)堿基序列特異性水解后脫氨，從而使得C被U取代，A被I（肌苷）取代。鑒于I與C形成沃森-克里克（Watson-Crick）堿基對(duì)，因此在遺傳密碼上，I與G同義。這些堿基轉(zhuǎn)換是由于A或C的脫氨而發(fā)生的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這是由ADAR和APOBEC家族酶催化的。最近，已經(jīng)報(bào)道了各種利用ADAR進(jìn)行人工RNA編輯的RNA修復(fù)技術(shù)。

圖片來自Current Gene Therapy, 2020, doi:10.2174/1566523220666200516170137。

在一篇近期發(fā)表在Current Gene Therapy期刊上的論文中，Tsukahara團(tuán)隊(duì)綜述了應(yīng)用ADAR恢復(fù)遺傳密碼的最新研究成果，以及在利用ADAR進(jìn)行人工RNA編輯過程中涉及的不同方法。他們還談到了ADAR各種異構(gòu)體的比較研究。因此，他們將嘗試對(duì)人工RNA編輯和ADAR的作用進(jìn)行詳細(xì)的概述，重點(diǎn)是酶促定點(diǎn)A→I編輯。

大多數(shù)的人工RNA編輯系統(tǒng)都是利用催化酶ADAR的活性位點(diǎn)和與靶標(biāo)互補(bǔ)的向?qū)NA（gRNA）來招募活性位點(diǎn)到靶標(biāo)RNA上。一種人工RNA編輯方法是使用化學(xué)方法。Vogel及其同事們采用SNAP標(biāo)簽將ADAR與gRNA連接起來，并報(bào)道該系統(tǒng)在體外和體內(nèi)都是有效的。然而，這種技術(shù)需要持續(xù)供應(yīng)效應(yīng)物分子才能有效。據(jù)悉，它還可以利用RNA結(jié)合蛋白將gRNA與酶結(jié)合。兩種源于噬菌體的拴系系統(tǒng)通常用于真核生物：Lambda N系統(tǒng)和MS2系統(tǒng)。利用ADAR酶與MS2系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)遺傳密碼的恢復(fù)，在基因治療方面具有前景。

在未來，定點(diǎn)A→I RNA編輯包括，酶促A→I編輯和非酶促A→I編輯，特別是酶促A→I編輯，有望有效地校正各種與G→A突變有關(guān)的人類疾病。治療單一突變疾病的成功方法將作為一種潛在的補(bǔ)救措施為患者服務(wù)，并將開啟這一研究領(lǐng)域的新時(shí)代。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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