骨關(guān)節(jié)炎是與機體衰老密切相關(guān)的退行性骨關(guān)節(jié)病，嚴重影響老年群體的生活質(zhì)量。對于骨關(guān)節(jié)炎患者，目前尚無安全有效的治療方法。間充質(zhì)干細胞的衰老和耗竭被認為是骨關(guān)節(jié)炎的主要誘因之一。因此，揭示間充質(zhì)干細胞衰老的分子機制將為有效干預骨關(guān)節(jié)炎提供線索和靶標。

中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學湯富酬研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組合作，首次揭示表觀調(diào)節(jié)蛋白CBX4具有穩(wěn)定人間充質(zhì)干細胞核仁異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、維持細胞年輕化的作用。更為重要的是，基于該蛋白過表達的基因治療可在小鼠中顯著緩解骨關(guān)節(jié)炎的病理表型。該研究于2019年3月26日以“Maintenance of nucleolar homeostasis by CBX4 alleviates senescence and osteoarthritis”為題發(fā)表在Cell Reports雜志。

圖 CBX4維持核仁異染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)，抵御細胞衰老及骨關(guān)節(jié)炎

CBX4是PRC1（Polycomb repressive complex 1）蛋白復合物的組分之一，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，其在機體發(fā)育和細胞分化過程中發(fā)揮表觀調(diào)控作用。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CBX4是維持人間充質(zhì)干細胞年輕態(tài)的重要分子開關(guān)。CBX4在衰老的人間充質(zhì)干細胞中表達量顯著下調(diào)；利用CRISPR/Cas9敲除CBX4可導致人間充質(zhì)干細胞加速衰老。在機制方面，CBX4通過與核仁及異染色質(zhì)蛋白的相互作用，維持核仁rDNA異染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)，確保rRNA適度轉(zhuǎn)錄，防止蛋白質(zhì)過度翻譯，從而維持細胞的年輕狀態(tài)。在細胞水平，過表達CBX4可延緩人間充質(zhì)干細胞的衰老；在組織水平，向骨關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腔中注射CBX4過表達慢病毒能降低衰老細胞比例、抑制炎癥反應、刺激軟骨再生，從而有效緩解骨關(guān)節(jié)炎的病理過程。

該研究首次從概念上證明了通過基因?qū)?a class="channel_keylink" style="box-sizing: border-box; color: rgb(35, 35, 35); text-decoration-line: none; transition: all 0.2s ease 0s;">干細胞“年輕化”因子治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為衰老相關(guān)疾病的干預提供了全新的解決方案，在老年醫(yī)學和再生醫(yī)學中具有重要應用前景。

該研究工作由中科院生物物理所、中科院動物所、中科院干細胞與再生創(chuàng)新研究院、北京大學、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院等機構(gòu)合作完成。中科院生物物理所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員以及中科院動物所曲靜研究員為共同通訊作者。中科院生物物理所博士后任曉慶、北京大學博士研究生胡博強及中科院動物所研究員宋默識為并列第一作者。該項目得到科技部、國家自然科學基金委和中國科學院先導專項等項目的支持。（生物谷Bioon.com）

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