今天美國生物技術(shù)公司BioMarin的AAV基因療法BMN307的一個一期臨床因為臨床前動物實驗發(fā)現(xiàn)有致癌風(fēng)險而被FDA叫停，BMRN同時也停止了美國以外患者的入組。BMN307是一個苯酮酸尿癥（PKU）的基因療法，載體是AAV5、表達苯丙氨酸羥化酶（PAH）。小鼠敲除PAH基因和一個免疫相關(guān)基因使用最高劑量BMN307一年后發(fā)現(xiàn)~10%動物有肝癌發(fā)生，但24周時沒有發(fā)現(xiàn)此類癌變、大動物中也沒有觀察到這個現(xiàn)象。臨床試驗目前還沒有患者使用這個高劑量，也沒有使用其它基因療法患者發(fā)生過類似癌變。

藥源解析

PKU是大學(xué)生化課少數(shù)清晰記憶之一，一個原因是這三個字母是某著名大學(xué)英文字頭縮寫。但是這個疾病卻是一個非常嚴(yán)肅嚴(yán)重的遺傳疾病，患者因為缺少PAH而導(dǎo)致苯丙氨酸代謝失常，進而導(dǎo)致這個氨基酸在大腦蓄積、嚴(yán)重影響兒童智力發(fā)育。終生控制苯丙氨酸攝入是一個控制方法，但因為這個氨基酸在食物中普遍存在所以很難長時間控制低苯丙氨酸飲食。2007年FDA批準(zhǔn)了BMRN的小分子藥物Kuvan，2018年FDA批準(zhǔn)了新型酶療法Palyniq。

但這兩個藥物各有各的問題，而PKU這種酶缺乏癥正是基因療法最容易顯示優(yōu)勢的疾病。一是傳統(tǒng)療法更擅長抑制已經(jīng)存在功能、難以憑空增加新功能，而基因療法因為可以把表達缺失蛋白的基因轉(zhuǎn)染至基因組、所以可以增加本不存在的功能。二是基因療法可能一朝挨針、終生受益，外源基因一旦在基因組生根可以源源不斷地表達缺失蛋白。這兩個優(yōu)勢是現(xiàn)在基因療法成為新藥開發(fā)一個主要賽道的原因。

但是great efficacy comes with great responsibility?；虔煼ú迦牖蚪M的位置尚無法精準(zhǔn)定位，這可能導(dǎo)致這個復(fù)雜信息中心發(fā)送錯誤信息、嚴(yán)重的可以造成癌變。和傳統(tǒng)療法類似、基因療法的治療窗口也難以可靠獲得。高劑量AAV通常是表達足夠蛋白的先決條件，但達到治療劑量不僅很容易帶來各種嚴(yán)重毒性，而且也對AAV的生產(chǎn)和質(zhì)量控制帶來極大挑戰(zhàn)、因為濃縮會增加各種雜質(zhì)包括其它病毒和致癌DNA的濃度。除了BRN307、最近多個基因療法遭遇路障，就在上周安斯泰來因肝毒性暫停AT132、今年四月Adverum的VEGF基因療法ADVM-022則造成患者用藥眼失明。

基因療法的持久性是一個難以解決的技術(shù)問題、也是一個潛在的致命風(fēng)險。一方面因為AAV免疫原性基因療法只能給藥一次，所以療效必須持久才有價值。而另一方面萬一引狼入室發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，糾正這個錯誤現(xiàn)在除了等其功力逐漸喪失尚無其它可靠技術(shù)。成也蕭何敗也蕭何，基因療法的不可逆性迫使監(jiān)管部門和藥廠必須認(rèn)真對待任何危險信號、不可避免地減緩了新藥上市的速度。AAV的GMP生產(chǎn)也是一個極高技術(shù)壁壘，這個治療板塊也不斷面臨其它更可控療法的挑戰(zhàn)。曾幾何時BMRN是最受投資者寵愛的創(chuàng)新標(biāo)兵，但這幾年已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于生物技術(shù)新貴如mRNA企業(yè)。(生物谷Bioon.com）

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