慢性乙肝病毒（HBV）感染約影響著全球超2.5億人口，最終可能會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。乙肝患者在乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和HBV DNA檢測(cè)呈陰性、肝檢查正常后被稱為“功能性治愈”，通常無臨床表現(xiàn)，所以也被稱作“臨床治愈”。

目前，獲批的乙肝治療藥物只有核苷酸類似物（NA）和干擾素α，而這兩類藥物實(shí)現(xiàn)乙肝“功能性治愈”的概率仍然較低。

Man-Fung Yuen等人在NatureMedicine上發(fā)表了一篇最新臨床研究論文，是反義寡核苷酸（ASO）藥物bepirovirsen（GSK3228836）在慢性乙肝患者中抑制HBV復(fù)制的應(yīng)用。

ASO的治療策略與RNA干擾（RNAi）類似，通過靶向乙肝病毒基因組的mRNA來抑制病毒抗原的產(chǎn)生，具體原理如下圖。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，bepirovirsen會(huì)導(dǎo)致HBV衍生的RNA、HBV DNA和病毒蛋白減少。

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02981602）首次評(píng)估了靶向HBV RNA的ASO在未經(jīng)過治療（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。共31例患者（24例患者未接受過治療，7例患者接受NA治療）參與了持續(xù)4周的治療，并進(jìn)行了26周的隨訪。

結(jié)果顯示，治療中出現(xiàn)的不良事件大多為輕度/中度（最常見的為注射部位不良反應(yīng)）?？共《净钚苑矫妫诟邉┝拷M（300 mg）中，患者的HBsAg和HBV DNA水平顯著降低，與安慰劑組對(duì)比顯著，而接受NA治療的患者則未出現(xiàn)。值得注意的是，在治療期間一些患者出現(xiàn)了檢測(cè)不到HBsAg和HBV DNA的喜人結(jié)果，但在停止治療后出現(xiàn)不同程度的HBsAg的反彈，說明bepirovirsen的作用可能較為短暫。

這項(xiàng)臨床結(jié)果顯示bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究其安全性和抗病毒活性。

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的高速發(fā)展，對(duì)抗HBV這種古老病毒的新方法不斷涌現(xiàn)，ASO技術(shù)正是這場(chǎng)新戰(zhàn)斗中首先部署的重要手段。除了直接作為抗病毒藥物外，通過攻擊HBV復(fù)制所需的細(xì)胞途徑或激活內(nèi)源性宿主抗HBV免疫反應(yīng)的藥物也正在積極開發(fā)中。這些創(chuàng)新療法的開發(fā)有希望在未來真正實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”慢性乙肝的目標(biāo)。(生物谷Bioon.com）

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