近日，中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心李樂(lè)樂(lè)課題組報(bào)道了一種方法學(xué)以實(shí)現(xiàn)利用蛋白酶調(diào)控核酸功能，并以此為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)了兩種腫瘤促轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的空間選擇性成像分析。

蛋白酶是一類(lèi)具有蛋白水解活性的酶，參與調(diào)節(jié)幾乎所有的生理過(guò)程。蛋白酶活性的異常與多種病理有關(guān)。例如，許多蛋白酶在癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，被認(rèn)為是惡性腫瘤的重要生物標(biāo)志物。在過(guò)去十年，大量蛋白酶響應(yīng)型多肽探針和藥物傳遞系統(tǒng)被開(kāi)發(fā)用于生物成像和疾病治療。然而，由于多肽與核酸迥異的分子結(jié)構(gòu)和功能，目前缺少利用蛋白酶調(diào)控核酸功能的方法學(xué)，使得兩個(gè)領(lǐng)域難以交叉。基于前期時(shí)空選擇性分子成像的研究基礎(chǔ)，科研人員巧妙設(shè)計(jì)了肽核酸-多肽-肽核酸三嵌段共聚物，引入肽核酸為“橋梁”，實(shí)現(xiàn)功能核酸的多肽工程化，構(gòu)建出具有蛋白酶觸發(fā)特異性的核酸適體傳感器，并應(yīng)用于活細(xì)胞和活體內(nèi)精準(zhǔn)分子成像（圖1）。該研究為構(gòu)建核酸/多肽雜合體系提供了新方法，將促進(jìn)核酸與多肽兩個(gè)領(lǐng)域的交叉發(fā)展，為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究提供新方向。

腫瘤轉(zhuǎn)移是由包括腫瘤細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外微環(huán)境中的多種信號(hào)級(jí)聯(lián)作用導(dǎo)致，是癌癥死亡的原因之一。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放到胞外的高濃度腺苷三磷酸（ATP），在塑造腫瘤微環(huán)境以及誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2/9）相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用。原位檢測(cè)這兩類(lèi)促轉(zhuǎn)移靶標(biāo)對(duì)于評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義，而在細(xì)胞外微環(huán)境中對(duì)二者進(jìn)行空間選擇性成像頗具挑戰(zhàn)性。在上述核酸與多肽交叉橋聯(lián)的基礎(chǔ)上，研究設(shè)計(jì)肽核酸-多肽共聚物并結(jié)合核酸適體技術(shù)，構(gòu)建出一種智能型DNA納米器件，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境中這兩種腫瘤促轉(zhuǎn)移靶標(biāo)的空間選擇性成像（圖2）。該雜合型納米器件的傳感功能在無(wú)靶標(biāo)或僅有一種靶標(biāo)存在條件下處于關(guān)閉狀態(tài)，只有MMP2/9和ATP同時(shí)存在條件下才會(huì)被開(kāi)啟，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境中這兩種分子進(jìn)行關(guān)聯(lián)性成像分析。該工作為解析這兩種生物標(biāo)志物在腫瘤轉(zhuǎn)移中的病理作用以及評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提供了新策略。

相關(guān)研究成果分別以Peptide Nucleic Acid (PNA)-Guided Peptide Engineering of an Aptamer Sensor for Protease-Triggered Molecular Imaging和A Multivariate-Gated DNA Nanodevice for Spatioselective Imaging of Pro-metastatic Targets in Extracellular Microenvironment為題，發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2021， 60， 22659；Angew. Chem. Int. Ed. 2021， DOI：10.1002/anie.202111836）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金等的支持。(生物谷Bioon.com）

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