近日，國(guó)外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive發(fā)布了鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）基因治療的現(xiàn)狀分析，包括該領(lǐng)域的最新進(jìn)展。文章指出，SCD是世界上最常見(jiàn)的遺傳性血液病之一，盡管這在治療藥物的數(shù)量上并沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)。2017年至2019年期間有3種新藥上市，但在這些新藥上市之前，距離美國(guó)FDA最后一次批準(zhǔn)SCD藥物已經(jīng)過(guò)去了近20年。

現(xiàn)在，一些公司不僅希望治療這種疾病，而且希望能夠治愈它。這些公司總體上的目標(biāo)是通過(guò)采用尖端的基因編輯技術(shù)來(lái)修復(fù)導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞的突變。其中一種療法已經(jīng)進(jìn)入人體試驗(yàn)的最后階段，預(yù)計(jì)將于明年底或2023年初提交上市申請(qǐng)。

由于SCD患者的平均預(yù)期壽命估計(jì)在45-55歲之間，一次性、潛在治愈性療法將是非常重要的。這種疾病還會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)，以及器官損傷和嚴(yán)重疼痛（血管閉塞危象）。由藍(lán)鳥(niǎo)生物、CRISPR Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的基因療法已顯示出有希望的跡象，盡管還需要進(jìn)一步的測(cè)試來(lái)更好地了解它們是否有局限性，或者效果是否會(huì)隨著時(shí)間的推移而消失，但基本上可以消除血管閉塞危象。

不過(guò)，這樣的治療方法也引發(fā)了一些棘手的問(wèn)題。以基因?yàn)榛A(chǔ)的治療非常昂貴，而且制造起來(lái)相當(dāng)困難，鑒于許多SCD患者生活在低收入國(guó)家，這將是SCD基因治療面臨的一個(gè)主要問(wèn)題。諾華等制藥商表示正在調(diào)整工作以解決其中一些問(wèn)題，但目前尚不清楚這些公司能在多大程度上解決長(zhǎng)期存在的獲取和公平問(wèn)題。

SCD如何治療？

鐮狀細(xì)胞是由產(chǎn)生血紅蛋白的基因突變引起的，血紅蛋白是紅細(xì)胞上負(fù)責(zé)攜帶氧氣的蛋白質(zhì)。因此，SCD患者的病癥因其基因構(gòu)成而異。那些攜帶2個(gè)拷貝突變基因的患者會(huì)有更嚴(yán)重的癥狀，比如貧血。貧血的發(fā)生是因?yàn)榛疾〉募t細(xì)胞比健康的紅細(xì)胞死亡得更快。

鐮狀細(xì)胞僵硬、變形性差、有粘性、扭曲變形，聚集在一起會(huì)有導(dǎo)致中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。更嚴(yán)重的患者中還需要進(jìn)行輸血。目前也有一些藥物可用于治療該病的并發(fā)癥，特別是當(dāng)鐮狀細(xì)胞阻塞血管時(shí)發(fā)生的疼痛。

美國(guó)FDA在20世紀(jì)90年代末批準(zhǔn)了一款名為羥基脲的藥物，用于治療經(jīng)歷這些血管閉塞危象的SCD成人患者，之后在2017年批準(zhǔn)了另一款口服粉末。在2019年，FDA又批準(zhǔn)了2種藥物上市：諾華Adakveo（降低血管閉塞危象發(fā)生頻率）和GBT公司Oxbryta（抑制紅細(xì)胞鐮狀化和破裂），2款藥物每月定價(jià)在7000-10400美元之間。

此外，骨髓移植有望治愈鐮狀細(xì)胞，但是該方法可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的副作用，甚至死亡。

如何使用基因治療？

與其他疾病一樣，針對(duì)SCD的基因療法正被定位為持久的、潛在治愈的治療方法。如果目前已顯示出希望的基因療法隨著時(shí)間的推移繼續(xù)被證明是有效的，它們可能會(huì)消除鐮狀細(xì)胞的長(zhǎng)期癥狀，讓患者擺脫輸血。減少或消除輸血需求既可以降低護(hù)理成本，又可以避免血液中相關(guān)的鐵積聚，而后者可能需要單獨(dú)進(jìn)行治療。

基因治療也可能預(yù)防血管閉塞危象，這是SCD患者住院的主要原因，有時(shí)需要使用諸如阿片類(lèi)藥物這樣的強(qiáng)力止痛藥。

目前，一部分SCD基因治療臨床研究正在招募兒童受試者。如果有相關(guān)療法上市，考慮到風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，年齡較大的兒童或成人可能成為第一批治療者。

哪些公司正在研究基因療法？

一些公司已經(jīng)將SCD基因療法推進(jìn)至臨床試驗(yàn)，其中大多數(shù)仍處于早期階段。進(jìn)展最快的是藍(lán)鳥(niǎo)生物的LentiGlobin，該基因療法旨在提供改良版本的血紅蛋白編碼基因。

為了制造LentiGlobin，首先需要提取患者的造血干細(xì)胞，利用慢病毒載體將表達(dá)正常血紅蛋白β亞基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在體外導(dǎo)入到造血干細(xì)胞中，然后再將這些細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)。

這與其他幾個(gè)主要開(kāi)發(fā)商所采用的基因編輯方法不同。至少有2組合作伙伴——CRISPR和Vertex，以及諾華和Intellia Therapeutics——正在使用獲得諾貝爾獎(jiǎng)的CRISPR-cas9技術(shù)讓造血干細(xì)胞產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。胎兒血紅蛋白是一種重要的蛋白質(zhì)，但在出生大約6個(gè)月后就停止產(chǎn)生。從理論上講，采用基因編輯技術(shù)使產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的開(kāi)關(guān)持續(xù)開(kāi)啟有助于解決與SCD有關(guān)的主要問(wèn)題。

基因療法已顯示出治療SCD的前景。對(duì)LentiGlobin開(kāi)展的一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，接受治療后，患者血紅蛋白水平接近正常水平，幾乎沒(méi)有患者出現(xiàn)血管閉塞危象或急性胸部綜合征，這是SCD的另一個(gè)癥狀。

CRISPR和Vertex上個(gè)月也對(duì)它們的項(xiàng)目進(jìn)行了類(lèi)似的積極更新。這2家公司表示，接受其療法CTX001治療的一小組SCD患者在治療后未出現(xiàn)血管閉塞危象。數(shù)據(jù)還表明，CTX001可以產(chǎn)生持久的效果。

然而，這些突破也伴隨著挫折。藍(lán)鳥(niǎo)LentiGlobin項(xiàng)目由于生產(chǎn)和安全問(wèn)題多次遭到延遲。今年2月，該公司停止了2項(xiàng)鐮狀細(xì)胞研究，原因是一名試驗(yàn)患者發(fā)生了急性髓性白血病（AML），另一名患者似乎發(fā)生了骨髓增生異常綜合癥（MDS）。此后，藍(lán)鳥(niǎo)生物進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查，并確定LentiGlobin“極不可能”與這些癌癥病例有關(guān)。

今年4月，藍(lán)鳥(niǎo)生物對(duì)疑似MDS病例的診斷進(jìn)行了更新，稱(chēng)經(jīng)過(guò)額外的檢驗(yàn)，這例患者不是MDS病例，而是輸血依賴(lài)性貧血。該公司已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究人員通報(bào)了這一最新情況。

下一步是什么？

6月份，藍(lán)鳥(niǎo)生物獲準(zhǔn)恢復(fù)SCD研究。在研究暫停之前，該公司曾表示計(jì)劃在2022年底提交上市申請(qǐng)，不過(guò)現(xiàn)在可能會(huì)推遲。

投行瑞杰金融集團(tuán)（Raymond James）的一項(xiàng)分析顯示，堅(jiān)持這一時(shí)間表將使藍(lán)鳥(niǎo)生物遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于其他競(jìng)爭(zhēng)療法。其次是CRISPR和Vertex的項(xiàng)目，分析師認(rèn)為，該項(xiàng)目可能在兩三年內(nèi)提交審批。然而，測(cè)試緩慢起步之后現(xiàn)在正在快速推進(jìn)。此外，來(lái)自Aruvant Sciences和賽諾菲/Sangamo Therapeutics的基因療法有望在三到五年內(nèi)提交申請(qǐng)。

與此同時(shí)，還有許多不確定因素需要應(yīng)對(duì)。研究人員仍在試圖了解基因醫(yī)學(xué)是否能對(duì)所有SCD患者起作用，或者是否能發(fā)揮其終身治療SCD的潛力。

即使這些基因療法進(jìn)入市場(chǎng)，也可能面臨挑戰(zhàn)。例如，目前正在開(kāi)發(fā)的基因療法，需要使用有毒性的預(yù)處理方案對(duì)患者進(jìn)行處理，這可能會(huì)限制誰(shuí)能夠或誰(shuí)愿意接受這類(lèi)療法。(生物谷Bioon.com）

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