TP53是一種重要的腫瘤抑制基因，在超過(guò)半數(shù)的人類癌癥中都發(fā)生了突變。TP53的突變不僅削弱了其抗腫瘤活性，而且還賦予突變的p53蛋白致癌特性。p53靶向治療方法開(kāi)始于識(shí)別能夠恢復(fù)/重新激活野生型p53功能或消除突變型p53的化合物。直接靶向突變 p53 的治療具有極高的結(jié)構(gòu)和藥物種類依賴性。由于野生型 p53 的突變，通常由野生型 p53 維持的多種存活途徑被破壞，需要激活補(bǔ)償基因或途徑以促進(jìn)癌細(xì)胞存活。

此外，由于突變p53的致癌功能有助于癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移，針對(duì)由p53突變改變的信號(hào)通路似乎是一個(gè)有吸引力的策略。合成致死性意味著雖然在具有合成致死相互作用的兩個(gè)基因中單獨(dú)破壞任一基因是允許的，但兩個(gè)基因的完全破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，不是直接針對(duì)p53，而是利用突變的p53合成致死基因可能提供額外的治療益處。

此外，對(duì)非編碼RNA功能的研究進(jìn)展表明，破壞非編碼RNA網(wǎng)絡(luò)具有良好的抗腫瘤作用，支持了靶向非編碼RNA可能在p53突變的癌癥中具有潛在的合成致死作用的假設(shè)。這篇綜述的目的是討論用突變p53治療癌癥的方法，重點(diǎn)是直接靶向突變p53，恢復(fù)野生型功能，并開(kāi)發(fā)與突變p53的合成致死相互作用。此外，非編碼rna作為突變p53的合成致死靶點(diǎn)的可能性也將被討論。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0

由TP53基因編碼的腫瘤抑制基因p53(在小鼠中稱為Trp53)對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤預(yù)防至關(guān)重要。一般情況下，p53蛋白在正常組織中被其負(fù)調(diào)控因子(MDM2/X)保持在較低水平。許多內(nèi)源性和外源性壓力源可以激活 p53，觸發(fā)它進(jìn)一步調(diào)節(jié)一系列維持體內(nèi)平衡所必需的細(xì)胞反應(yīng)。在多種應(yīng)激反應(yīng)中p53的激活對(duì)正常細(xì)胞的生存和保護(hù)自身免受腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。

然而，TP53在大多數(shù)人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，導(dǎo)致腫瘤抑制所需的功能喪失(LOFs)，甚至腫瘤生長(zhǎng)所需的功能獲得(GOFs)。最常見(jiàn)的p53突變是dna結(jié)合域(DBD)錯(cuò)義突變，它只影響p53蛋白中的一個(gè)氨基酸，但對(duì)蛋白質(zhì)的功能有顯著影響。含有p53突變的腫瘤通常進(jìn)展更快，對(duì)抗癌治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。因此，靶向p53治療癌癥是一種有吸引力的策略。

根據(jù)p53的狀態(tài)，p53治療可能包括防止野生型p53 (wtp53)的降解，抑制突變型p53 (mutp53)，或恢復(fù)mutp53的野生型功能。保護(hù)wtp53的藥物主要通過(guò)干擾p53及其負(fù)調(diào)控因子(尤其是MDM2)的相互作用來(lái)防止后續(xù)的泛素化。升高的wtp53水平足以誘導(dǎo)腫瘤抑制反應(yīng)。根據(jù)突變p53蛋白結(jié)構(gòu)的多樣性及其特定的功能缺陷，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了不同的恢復(fù)p53功能的策略。此外，p53 GOF突變賦予癌細(xì)胞致癌特性，因此，針對(duì)這些特定突變可能抑制癌細(xì)胞增殖。盡管它們有相對(duì)優(yōu)勢(shì)，但由于突變p53變異的普遍存在，這些治療的效果非常有限。因此，一種特別針對(duì)大多數(shù)突變p53的策略可以為患者帶來(lái)更大的治療效益。

自從PARP1抑制劑奧拉帕尼成功用于治療由BRCA1和BRCA2突變引起的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌后，基于合成致死性的抗癌療法受到了極大的關(guān)注。術(shù)語(yǔ)“合成致死”起源于果蠅研究，指的是通過(guò)合成致死相互作用破壞部分基因是可行的，但卻是致命的。因此，利用和靶向合成致死伴侶可能成為對(duì)不可修改基因有吸引力的治療策略。TP53是一個(gè)不能用藥基因的例子，它經(jīng)常失去其正常功能，并激活級(jí)聯(lián)信號(hào)通路以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和補(bǔ)償功能的喪失。在這些改變的途徑中可能隱藏著大量的合成致命性伴侶。

作為p53最突出的功能之一，研究人員篩選與細(xì)胞周期相關(guān)的p53合成致命伴侶并不奇怪。mutp53陽(yáng)性的癌癥失去了誘導(dǎo)G1阻滯的能力，而這種阻滯是由wtp53及其轉(zhuǎn)錄激活的p21維持的。在DNA損傷后，含有mutp53的癌細(xì)胞通過(guò)s內(nèi)和G2阻滯免受累積復(fù)制應(yīng)激(RS)和有絲分裂災(zāi)難的影響，這是由多種因素調(diào)控的。G2檢查點(diǎn)包含第一個(gè)被確認(rèn)的與p53缺陷癌細(xì)胞的合成致死相互作用。當(dāng)暴露于DNA損傷時(shí)，缺乏p53的腫瘤特別容易受到G2檢查點(diǎn)失效的影響。S和G2阻滯的某些調(diào)控因子已被證明對(duì)p53具有合成致命作用。

然而，研究人員對(duì)另一種p53介導(dǎo)的途徑感興趣，這些途徑與mutp53結(jié)合時(shí)具有合成致命作用。此外，合成致死是一個(gè)遺傳概念，其實(shí)現(xiàn)最終需要蛋白質(zhì)功能的破壞。隨著對(duì)非編碼rna (ncRNAs)功能的越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)，可以假設(shè)，當(dāng)合成致死伴侶在ncRNAs領(lǐng)域被破壞時(shí)，就會(huì)發(fā)生合成致死相互作用。ncrna是不編碼蛋白質(zhì)的RNA，但在許多過(guò)程中發(fā)揮作用，如調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)mRNA降解，它們作為miRNA海綿，并與DNA, RNA或蛋白質(zhì)相互作用。通過(guò)調(diào)控ncrna進(jìn)一步影響其對(duì)細(xì)胞反應(yīng)和信號(hào)通路的調(diào)控，使其成為藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

針對(duì)p53的多種抗癌治療策略。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01169-0

在這項(xiàng)研究中，作者討論了針對(duì)p53的治療策略，從直接靶向到與突變p53合成致死相互作用。此外，隨著對(duì)ncrna功能研究的不斷深入，作者研究了在ncrna領(lǐng)域合成的mutp53致死靶點(diǎn)。（生物谷 Bioon.com）

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