克里斯蒂安森綜合征（Christianson syndrome, CS）是一種X連鎖遺傳性疾病，其特點是出生后大腦生長減少，智力殘疾，癲癇以及在平衡和語言方面有困難。一項新的研究為治療CS提供了新的見解。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年2月10日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Human neurons from Christianson syndrome ipsCs reveal mutation-specific responses to rescue strategies”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaw0682。

論文通訊作者、美國布朗大學(xué)分子生物學(xué)副教授Eric Morrow博士說，“開發(fā)CS等人類腦部疾病治療方法的主要挑戰(zhàn)之一是開發(fā)一個在人類神經(jīng)元上測試潛在療法的實驗系統(tǒng)。近年來，利用源自患者組織的先進干細胞療法為對來自患者本身的人類神經(jīng)元進行基因改造提供了強大的新方法，這些患者在將來可能會接受這種治療?！?/p>

對于這項新的研究，Morrow和他的同事們從5名CS患者和這些患者的未受影響的兄弟那里獲得了血液樣本。然后，他們將血液中的血細胞重新編程為誘導(dǎo)性多能干細胞（iPS細胞），并在培養(yǎng)皿中將這些ips細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。結(jié)果就是他們獲得了具有CS患者代表性的神經(jīng)元，并用這些神經(jīng)元來測試治療方法。

Morrow說，他的團隊還使用了一種新的基因編輯方法，采用CRISPR-Cas9技術(shù)將患者細胞中的突變校正回健康的基因序列。

CS是由編碼NHE6的基因發(fā)生突變引起的，NHE6是一種有助于調(diào)節(jié)稱為內(nèi)體（endosome）的細胞結(jié)構(gòu)內(nèi)酸度的蛋白。過去的研究已表明，NHE6的丟失會導(dǎo)致內(nèi)體變得過于酸性，從而破壞發(fā)育中的神經(jīng)元在成長中的大腦內(nèi)產(chǎn)生分支和形成連接的能力。

這種重要蛋白的丟失可由患者的多種基因突變引起。大多數(shù)CS突變被稱為無義突變，它使NHE6根本無法產(chǎn)生；這項研究涉及的5名CS患者中，有4人表現(xiàn)出這一類突變。然而，一些CS患者表現(xiàn)出錯義突變。錯義突變的個體仍有一些NHE6，但其產(chǎn)生量較少，這使得這種蛋白不能發(fā)揮應(yīng)有的功能。

Morrow團隊對源自ips細胞的神經(jīng)元進行了兩種主要的治療方式測試：一是基因轉(zhuǎn)移，即在細胞中加入健康的NHE6基因；二是給送營養(yǎng)因子，即促進神經(jīng)元生長的物質(zhì)，促進神經(jīng)元與其他神經(jīng)元建立連接。他們發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元對治療的反應(yīng)取決于存在的突變類型。

基因轉(zhuǎn)移研究可能代表著開發(fā)基因療法的第一步，在無義突變的神經(jīng)元中取得成功。這些研究人員將功能性的NHE6基因插入到無義突變的CS神經(jīng)元中后，這些神經(jīng)元正常地形成分支。然而，在具有錯義突變的CS神經(jīng)元中，基因轉(zhuǎn)移完全失敗。進一步的測試表明，由于錯義突變產(chǎn)生的異常NHE6可能會干擾正常的NHE6，從而使基因轉(zhuǎn)移治療在具有這些突變的患者細胞中無效。

相反，給送營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1），成功地促進了所研究的所有CS神經(jīng)元正常地形成分支，無論突變類型如何。

雖然這些初步結(jié)果令人鼓舞，但是Morrow希望未來的研究將在動物模型中探究這些治療方法。

他說，“我們的結(jié)果為這些治療策略提供了初步的概念證明，表明它們應(yīng)該接受進一步研究。然而，我們最終可能需要在選擇特定治療方法時密切關(guān)注患者的突變類別?！保ㄊ缆?lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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