在一項(xiàng)新的研究中，來自加拿大大學(xué)醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)瑪嘉烈公主癌癥中心和多倫多大學(xué)的研究人員通過開展一系列優(yōu)雅的實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建出特定白細(xì)胞的“超級(jí)士兵”來提高抗腫瘤反應(yīng)。具體而言，他們描述了一種修飾DNA的表觀遺傳學(xué)療法，可以通過增強(qiáng)殺傷性T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力，將它們轉(zhuǎn)化為“超級(jí)士兵”。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月19日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“DNA hypomethylating agents increase activation and cytolytic activity of CD8+ T cells”。論文通訊作者為瑪嘉烈公主癌癥中心的Daniel D. De Carvalho博士。論文第一作者為瑪嘉烈公主癌癥中心的博士生Helen Loo Yau和博士后研究員Emma Bell博士。

圖片來自Molecular Cell , 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.01.038。

他們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)增強(qiáng)免疫療法，即一種目前對(duì)少數(shù)癌癥患者有效的癌癥治療新模式。一些患者對(duì)免疫療法反應(yīng)良好，腫瘤體積急劇縮小，但是另一些患者僅有部分反應(yīng)或根本沒有反應(yīng)。世界各地的臨床醫(yī)生和科學(xué)家正在努力了解為什么免疫療法只對(duì)部分患者有幫助。

De Carvalho博士說，“我們未來的目標(biāo)是利用這一策略與其他免疫療法相結(jié)合，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。我們想象著未來的臨床試驗(yàn)：我們從患者身上收集T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行表觀遺傳學(xué)治療。這可能擴(kuò)大殺癌細(xì)胞（cancer killing cell，即殺死癌細(xì)胞的細(xì)胞）的軍隊(duì)，有效地構(gòu)建出一支‘超級(jí)士兵軍隊(duì)’。然后，這些細(xì)胞可以重新注入患者體內(nèi)，從而潛在地增強(qiáng)它們對(duì)腫瘤的內(nèi)在免疫反應(yīng)?！?/p>

De Carvalho博士的實(shí)驗(yàn)室首先觀察到，在用表觀遺傳學(xué)療法治療的小鼠腫瘤中，T細(xì)胞浸潤增加。當(dāng)他們移除這些T細(xì)胞時(shí)，這種療法不再起作用，這表明這些T細(xì)胞對(duì)這種療法的成功起到了促進(jìn)作用。

這些研究人員對(duì)這一發(fā)現(xiàn)很感興趣，便著手在實(shí)驗(yàn)室中將這種表觀遺傳DNA修飾療法直接應(yīng)用于T細(xì)胞。他們從健康的人類供體以及黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌患者身上分離出T細(xì)胞。他們的結(jié)果證明，這種表觀遺傳學(xué)療法增強(qiáng)了這些T細(xì)胞的殺癌能力。

表觀遺傳學(xué)通過在DNA上添加或移除化學(xué)“標(biāo)簽”來發(fā)揮作用。就像可拆卸的便利貼一樣，這些標(biāo)簽幫助指定哪些基因可以開啟或關(guān)閉。簡單地說，你可以使用改變這些表觀遺傳標(biāo)簽的藥物來改變細(xì)胞的功能。

實(shí)質(zhì)上，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，一種可用的化療藥物移除了讓給T細(xì)胞的一部分關(guān)鍵基因中的基因處于關(guān)閉狀態(tài)的特定表觀遺傳標(biāo)簽。移除這些標(biāo)簽讓這些基因重新開啟，并起到“渦輪增壓”的作用，使得這些T細(xì)胞成為更有效的殺癌機(jī)器。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)被這種表觀遺傳學(xué)療法激活的特定基因，它們是這些T細(xì)胞變得更善于殺死癌細(xì)胞的原因。

高維度的單細(xì)胞質(zhì)譜流式細(xì)胞（single-cell mass cytometry）分析---這是新一代技術(shù)，可以對(duì)單細(xì)胞和藥物反應(yīng)進(jìn)行剖析---發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞用來執(zhí)行殺傷功能的顆粒酶（granzyme）和穿孔素（perforin）蛋白數(shù)量增加。當(dāng)顆粒酶和穿孔素被釋放出去時(shí)，就像一支致命的特警隊(duì)，穿孔素能夠在細(xì)胞膜上打孔，讓顆粒酶進(jìn)入受感染細(xì)胞或癌細(xì)胞，完成殺死這些細(xì)胞的任務(wù)。

De Carvalho博士解釋說，“這些T細(xì)胞變成了某種‘超級(jí)士兵’，攜帶高度激活的分子---擁有更大更好的武器---來摧毀癌細(xì)胞?！边@篇論文詳細(xì)描述了這一過程如何發(fā)生的分子機(jī)制。

這篇論文中的一個(gè)關(guān)鍵創(chuàng)新點(diǎn)是使用表觀遺傳療法來影響T細(xì)胞中基因的行為。大多數(shù)關(guān)于表觀遺傳療法的研究都集中在它們對(duì)癌細(xì)胞的影響上。然而，這篇論文關(guān)注的是我們的免疫細(xì)胞是如何作出反應(yīng)的，這給我們?nèi)绾翁岣呙庖呦到y(tǒng)的抗腫瘤活性提供了新的啟示。

這種新興的表觀遺傳療法領(lǐng)域旨在影響遺傳活動(dòng)，而不實(shí)際修改DNA的序列，從而使之成為癌癥研究的一個(gè)令人興奮的治療途徑。

De Carvalho博士說，“用基因操縱免疫細(xì)胞進(jìn)行治療在實(shí)驗(yàn)上并不簡單。它的臨床應(yīng)用更加復(fù)雜和昂貴。我們的研究為將表觀遺傳學(xué)與其他免疫治療策略結(jié)合起來的臨床研究奠定了基礎(chǔ)?！保ㄊ缆?lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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