表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T療法）是近年來癌癥治療領(lǐng)域的重大突破之一，在治療血液癌癥方面取得了卓越療效。CAR就像是給T細(xì)胞配備上“GPS導(dǎo)航系統(tǒng)”，使得T細(xì)胞可以快速定位善于偽裝的腫瘤細(xì)胞，從而找到并殺死它們。迄今為止，全球范圍內(nèi)已有兩種靶向CD19的CAR-T療法成功上市，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。

CAR-T療法在惡性血液腫瘤中展現(xiàn)出的強(qiáng)大實(shí)力，在治療實(shí)體瘤方面仍然存在許多障礙。究其原因，主要在于實(shí)體瘤的細(xì)胞療法存在不少難點(diǎn)，如不同類型實(shí)體瘤的異質(zhì)性大、缺乏獨(dú)特的腫瘤相關(guān)抗原作為CAR-T靶點(diǎn)、T細(xì)胞無法有效歸巢到腫瘤部位、CAR-T細(xì)胞持續(xù)性不夠以及腫瘤內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境對(duì)免疫有抑制作用等原因。

通常，T細(xì)胞活化需要至少兩個(gè)信號(hào)，除了第一信號(hào)T細(xì)胞識(shí)別MHC-肽化合物，識(shí)別過程中各種信號(hào)刺激也是必須的。針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的難題，科學(xué)家們通過向T細(xì)胞中引入新的共刺激域，細(xì)胞因子基因以及細(xì)胞因子受體等策略來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的持久性和抗腫瘤活性。近日，上海交通大學(xué)楊選明副教授團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine期刊上發(fā)表OX40共刺激信號(hào)可以增強(qiáng)CAR-T抗腫瘤活性的研究文章。

目前大多數(shù)共刺激信號(hào)在T細(xì)胞活化過程中與T細(xì)胞受體信號(hào)一起轉(zhuǎn)導(dǎo)，但在這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)了一種獨(dú)立于具有T細(xì)胞受體的共刺激信號(hào)，它們可以單獨(dú)被活化，刺激T細(xì)胞?？蒲腥藛T篩選了12種共刺激受體，包括ICOS、CD27、CD40L、CD30等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OX40對(duì)于CAR-T擴(kuò)增的效應(yīng)最為顯著。

OX40就是其中一類重要的T細(xì)胞共刺激信號(hào)，為腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族中的一員。OX40的配體OX40L（又稱CD252）以三聚體的形式和3個(gè)分子的OX40蛋白結(jié)合形成六聚體復(fù)合物，從而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信號(hào)通路。這些下游信號(hào)的持續(xù)激活可以刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，延長T細(xì)胞的存活時(shí)間，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化和活性，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷能力。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，OX40通過上調(diào)編碼Bcl-2家族成員的基因表達(dá)，可以減少CAR-T細(xì)胞的凋亡，并通過增加NF-κB、MAPK和PI3K-AKT信號(hào)通路的活化來增強(qiáng)細(xì)胞增殖。此外，OX40信號(hào)不僅增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，還降低了衰竭標(biāo)志物，從而在免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中可以維持CAR-T細(xì)胞的功能。

體內(nèi)試驗(yàn)方面，OX40共刺激信號(hào)顯著增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，且對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤具有顯著的抑制作用，表明OX40共刺激信號(hào)有望用于實(shí)體瘤的治療?；诒緦?shí)驗(yàn)的方法，自體20BBZ-OX40 CAR-T療法已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段，該療法目前在B細(xì)胞淋巴瘤患者中表現(xiàn)出良好的耐受性和療效。

近年來，科學(xué)家們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來開發(fā)新的方法來克服實(shí)體瘤障礙，并采用優(yōu)化策略用于針對(duì)這些特定適應(yīng)癥的CAR-T療法。我們期待著，隨著越來越多技術(shù)和臨床突破，早日展示CAR-T治療實(shí)體瘤的真實(shí)能力。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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