來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究表明，剔除單個基因可以將衰竭的稱為CD8+ T細胞的抗癌免疫細胞重新變成精神煥發(fā)的戰(zhàn)士，可以繼續(xù)對抗惡性腫瘤。這一結(jié)果可能提供一種利用人體免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的新方法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上，論文標(biāo)題為“Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function”。

圖片來自Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, doi:10.1136/jitc-2020-001688。

2017年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了涉及嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的治療方法：來自患者的T細胞經(jīng)基因改造后識別癌細胞表面上的特定蛋白，然后將這些經(jīng)過基因改造的T細胞灌注到相同的患者體內(nèi)，它們會對癌細胞產(chǎn)生靶向性免疫反應(yīng)。

論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科與免疫學(xué)副教授Venuprasad Poojary博士說，CAR-T細胞已經(jīng)成功地用于治療白血病和淋巴瘤等血癌，而且往往取得了顯著的效果。然而，這些治療方法對實體瘤的成功率不高，比如那些在結(jié)腸、乳房和肺部產(chǎn)生的腫瘤。

Poojary解釋說，當(dāng)CAR-T細胞進入實體瘤時，它們很快就會功能失調(diào)，失去抗癌能力。這種稱為“衰竭”的狀態(tài)伴隨著它們表面上的PD1和Tim3等蛋白的增加，而且它們無法產(chǎn)生它們通常會產(chǎn)生的免疫誘導(dǎo)分子，如干擾素γ和腫瘤壞死因子。Poojary補充說，找到一種防止CAR-T細胞衰竭的方法已經(jīng)成為癌癥研究的重要目標(biāo)。

為此，他和他的同事們搜羅了已發(fā)表的研究，比較了發(fā)揮作用的T細胞和衰竭的T細胞中的基因活性。他們很快就將目光鎖定在了一個叫做Cbl-b的基因上，這個基因在衰竭的T細胞中更加活躍，或者說上調(diào)。

Poojary和他的同事們證實，在結(jié)腸癌小鼠模型的腫瘤浸潤T細胞中，Cbl-b被激活。這些T細胞不僅失去了對抗腫瘤的能力，而且還出現(xiàn)了一組特征性的細胞表面蛋白，并且表達衰竭特征性的免疫分子。然而，當(dāng)他們使用基因編輯工具CRISPR剔除這些細胞中的Cbl-b時，它們重新獲得了抗癌能力，并失去了其他的衰竭特征。

為了增加Cbl-b在T細胞耗竭中所起關(guān)鍵作用的證據(jù)時，這些癌細胞長出的腫瘤明顯小于具有活性Cbl-b的小鼠體內(nèi)的癌細胞。

Poojary補充道，進一步的實驗表明，剔除Cbl-b還能特異性地防止CAR-T細胞衰竭。當(dāng)他和他的團隊從經(jīng)過基因改造后識別癌胚抗原（CEA）---一種在結(jié)腸癌中通常過度表達的細胞表面蛋白---的CAR-T細胞中剔除這個基因，它們有效地對抗了結(jié)腸癌小鼠體內(nèi)的腫瘤，顯著地延長了它們的生存期。然而，具有功能Cbl-b的CAR-T細胞快速變得毫無用處，在動物模型中幾乎沒有提供抗腫瘤效果。

Poojary和他的同事們正在努力了解Cbl-b如何導(dǎo)致T細胞衰竭背后的分子機制。他指出，一旦科學(xué)家們更好地理解這一機制，使用CAR-T細胞有效地治療實體瘤可能會像在沒有Cbl-b的情況下對它們進行基因改造一樣簡單。

Poojary說，“我們的研究是開發(fā)CAR-T細胞對抗實體瘤的重要一步"。這可以克服目前一些癌癥免疫治療策略的局限性?！保ㄉ锕?世聯(lián)博研Bioexcellence）

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