Immunocore是一家處于后期臨床階段的生物技術(shù)公司，開創(chuàng)了一類新型T細(xì)胞受體（TCR）雙特異性免疫療法的開發(fā)，用于治療包括癌癥、感染性疾病和自身免疫性疾病在內(nèi)的多種疾病。近日，該公司在2021年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了在研TCR療法tebentafusp（IMCgp100）一線治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）3期IMCgp100-202臨床試驗（NCT03070392）的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，研究達(dá)到了主要療效終點：與研究者選定的治療方案（82%為默沙東抗PD-1療法Keytruda[可瑞達(dá)]）相比，tebentafusp治療表現(xiàn)出強勁療法：顯著延長了總生存期（OS）、將死亡風(fēng)險降低了49%。

值得一提的是，這是針對任何TCR療法獲得陽性結(jié)果的首個3期臨床試驗，也是任何雙特異性療法在實體瘤中的首個陽性3期臨床試驗。mUM患者預(yù)后很差，幾十年來情況沒有明顯改變。

基于IMCgp100-202研究的強勁療效結(jié)果，Immunocore公司將與美國FDA合作，在2021年第三季度完成tebentafusp生物制品許可申請（BLA）的提交。如果獲得批準(zhǔn)，tebentafusp將成為40年來治療mUM方面第一個顯著改善總生存期（OS）的新療法。

tebentafusp是一種新型雙特異性蛋白，由可溶性TCR與抗CD3免疫效應(yīng)器結(jié)構(gòu)域融合而成。tebentafusp被設(shè)計成專門靶向gp100，這是一種在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤中表達(dá)的譜系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技術(shù)平臺開發(fā)的第一個分子，旨在重新定向和激活T細(xì)胞以識別和殺死腫瘤細(xì)胞。之前，tebentafusp已被美國FDA授予治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的突破性藥物資格（BTD）、快速通道資格（FTD）和孤兒藥資格（ODD），并在英國早期獲藥計劃（EAMS）下被授予突破性創(chuàng)新藥資格（PIM）。

葡萄膜黑色素瘤（圖片來源：springernature.com）

IMCgp100-202研究在既往未接受治療的（初治）mUM患者中開展，共378例患者按2:1的比例隨機分配至tebentafusp（研究組）或研究者選定的治療選擇（對照組）。該研究中，研究者選定的治療方案包括：達(dá)卡巴嗪，抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪)，抗PD-1療法Keytruda（可瑞達(dá)，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）。研究的主要終點是總生存期（OS）。

結(jié)果顯示，在意向性治療（ITT）人群中，中位隨訪14.1個月，與研究者選定方案（82%患者接受Keytruda，12%患者接受Yervoy，6%患者接受達(dá)卡巴嗪）相比，tebentafusp將死亡風(fēng)險降低了49%（HR=0.51；95%CI:0.36-0.71；p＜0.0001）。tebentafusp治療組1年總生存率為73.2%，而研究者選定方案組為58.5%。

tebentafusp治療mUM 2期和3期臨床數(shù)據(jù)（點擊圖片，查看大圖）

這些療效數(shù)據(jù)證實了在既往接受過治療（經(jīng)治）的mUM患者中開展的2期IMCgp100-102研究中觀察到的有希望的OS數(shù)據(jù)。此外，與研究者選定方案組相比，tebentafusp治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（PFS）顯著降低了27%（HR=0.73）。該研究中，與治療相關(guān)的不良事件是可控的，并與提議的作用機制一致。

Immunocore首席執(zhí)行官Bahija Jallal表示：“轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一種高度侵襲性疾病，生存率很低，目前尚無有效的標(biāo)準(zhǔn)療法。tebentafusp是第一個被證實能顯著改善mUM患者總生存期的療法。我們相信，tebentafusp有潛力在治療mUM方面提供意義的差異?！?/p>

Immunocore公司的核心技術(shù)是ImmTAC（抗腫瘤免疫激動單克隆T細(xì)胞受體），這是一種新型的雙特異性生物大分子，由工程化改造的T細(xì)胞受體（TCR）以及抗CD3的scFv組成，其中：改造后的TCR能以顯著提高的親和力（比抗原抗體親和力高出9倍）特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽-人類白細(xì)胞抗原復(fù)合物（pHLA），抗CD30的scFv則能夠吸引、招募T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍并激活T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

ImmTAX分子結(jié)構(gòu)特點（點擊圖片，查看大圖）

ImmTAC旨在通過結(jié)合TCR系統(tǒng)和抗CD3效應(yīng)器功能來激活對癌細(xì)胞的高效特異性T細(xì)胞反應(yīng)，從而克服其他免疫腫瘤學(xué)藥物的局限性。憑借ImmTAC技術(shù)，Immunocore公司已與包括羅氏、葛蘭素史克、禮來、阿斯利康在內(nèi)的多家制藥巨頭達(dá)成了廣泛的免疫腫瘤學(xué)合作。

tebentafusp是臨床推進(jìn)最快的一種ImmTAC，旨在特異性靶向黑色素瘤相關(guān)抗原gp100并使T細(xì)胞直接針對癌細(xì)胞產(chǎn)生強效和特異性反應(yīng)。目前，tebentafusp治療葡萄膜黑色素瘤（UM）已處于3期臨床。

葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種侵襲性黑色素瘤，起源于眼睛葡萄膜區(qū)的黑色素細(xì)胞。自20世紀(jì)70年代以來，UM的存活率基本保持不變，轉(zhuǎn)移性UM的疾病負(fù)擔(dān)最大。目前，對于轉(zhuǎn)移性UM尚無被證明的治療標(biāo)準(zhǔn)；此外，包括檢查點抑制劑在內(nèi)的各種療法，在沒有明確證據(jù)表明對該類患者群體有益的情況下被使用。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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