近日，一項刊登在國際雜志Blood上的研究報告中，來自UNC Lineberger綜合癌癥研究中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究成功利用一種實驗性的安全開關(guān)降低了時有發(fā)生的療法副作用的嚴(yán)重程度，這種安全開關(guān)能作為嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）的一部分，而后者是一種新型的免疫療法。這一研究進展是研究人員利用CAR-T療法在治療難治性急性B細胞白血病患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的，其證明了攜帶安全開關(guān)的CAR-T免疫療法的擴大使用案例。

在使用CAR-T療法時，來自患者機體免疫系統(tǒng)的T細胞能被修飾來表達部分抗體結(jié)合癌細胞表面的蛋白，當(dāng)輸回患者體內(nèi)后，修飾后的T細胞就能尋找并攻擊患者機體全身的癌細胞，當(dāng)利用這種療法治療時，白血病或淋巴瘤患者常常會經(jīng)歷疾病的完全緩解，但有時仍然會經(jīng)歷療法的毒性作用，其或許是危及生命的，因為修飾后的T細胞會在患者體內(nèi)誘發(fā)炎性反應(yīng)或神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用。

圖片來源：Wikipedia

當(dāng)利用包括藥片和輸注藥物在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法治療時，醫(yī)生們會干擾或降低藥物劑量以應(yīng)對療法所產(chǎn)生的毒性作用；在以細胞為基礎(chǔ)的免疫療法中，當(dāng)細胞被輸注到患者體內(nèi)后這一過程似乎是不太可能發(fā)生的，因此研究人員就工程化修飾T細胞使其攜帶一種名為iC9（誘導(dǎo)性caspase-9）的安全開關(guān)，如果出現(xiàn)毒性作用，其就會被激活表達；當(dāng)注入藥物rimiducid就能誘發(fā)開關(guān)激活caspase-9的表達，從而潛在降低因CAR-T療法所產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用。

醫(yī)學(xué)博士Matthew Foster說道，這項研究中，我們在臨床試驗中工程化修飾并產(chǎn)生了多種CAR-T細胞，在這種情況下，我們就能通過增強安全性產(chǎn)生能給患者帶來益處的專門的CAR-T細胞，最后通過聯(lián)合研究我們就能使用安全性開關(guān)誘發(fā)的藥物rimiducid。文章中，研究人員招募患者進行早期臨床試驗來確定是否攜帶iC9安全開關(guān)的新型CAR-T細胞療法是安全的，且能有效抵御復(fù)發(fā)性或難治性的B細胞急性淋巴細胞白血病。

研究者表示，其中一名26歲的女性在輸注CAR-T細胞后經(jīng)歷了嚴(yán)重的副作用，即免疫效應(yīng)細胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征，其臨床醫(yī)生通過給予其rimiducid來激活iC9安全開關(guān)快速降低了副作用的嚴(yán)重程度，正如研究人員預(yù)期的那樣，這種安全開關(guān)能在四小時時間內(nèi)將機體中循環(huán)修飾T細胞的數(shù)量降低將近60%，而且在24小時時間內(nèi)這一比例能夠達到90%以上；這種藥物近乎能夠在一天內(nèi)消除療法所產(chǎn)生的毒性副作用。

醫(yī)學(xué)博士Gianpietro Dotti說道，盡管這個案例研究只記錄了一個病人的研究結(jié)果，但這種藥物如此成功如此迅速的發(fā)揮作用給了我們很大的希望，未來或有望廣泛應(yīng)用于白血病患者的治療過程中去。值得注意的是，雖然藥物rimiducid能夠減緩療法所產(chǎn)生的毒性作用，但其同時也減少了90%的iC9 T細胞，但這似乎仍然足以提供足夠的T細胞來維持機體的抗癌免疫反應(yīng)。下一步研究人員將會深入研究在較低毒性作用的患者體內(nèi)低劑量藥物rimiducid所產(chǎn)生的效應(yīng)，其或能作為一種方法來干預(yù)早期的毒性作用并抑制嚴(yán)重的毒性作用。

考慮到這些研究結(jié)果和接受CAR-T細胞療法治療的B細胞急性淋巴瘤患者中確定的高應(yīng)答率，研究人員有理由相信2021年他們將能實現(xiàn)一個更高的標(biāo)準(zhǔn)，并能讓更多患者從療法中獲得安全性和有效性。最后醫(yī)學(xué)博士Jonathan Serody指出，如今我們看到了使用攜帶內(nèi)置安全開關(guān)的CAR-T細胞療法治療其它癌癥的潛力，使用安全開關(guān)的能力或許就能幫助我們治療更多實體瘤患者，這些患者或許也會擔(dān)心CAR-T細胞療法會影響其機體的非癌變組織；在這些情況下，通過激活安全開關(guān)或許就能消除療法所產(chǎn)生的毒副作用。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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