使用嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）的過繼性細(xì)胞療法顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤免疫力，但T細(xì)胞衰竭可能損害它們的療效。多功能性CD4+ T細(xì)胞的存在通常與良好的抗腫瘤免疫力有關(guān)?？茖W(xué)家們之前發(fā)現(xiàn)IL-7處理可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子的多功能性CD4+ T細(xì)胞激活。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國奧古斯塔大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)告，腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子STAT5持續(xù)激活驅(qū)動(dòng)了多功能性T細(xì)胞的產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年10月30日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Persistent STAT5 activation reprograms the epigenetic landscape in CD4+ T cells to drive polyfunctionality and antitumor immunity”。

圖片來自CC0 Public Domain。

他們發(fā)現(xiàn)，小鼠STAT5A的組成型活性形式（constitutively active form of murine STAT5A, CASTAT5）的異位表達(dá)使得腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞能夠進(jìn)行穩(wěn)健的擴(kuò)增，強(qiáng)效地浸潤腫瘤，并在CD4 + T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)中引發(fā)抗腫瘤CD8 + T細(xì)胞反應(yīng)。

綜合表觀基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，CASTAT5誘導(dǎo)了CD4 + T細(xì)胞中全基因組范圍內(nèi)的染色質(zhì)重塑，并建立了獨(dú)特的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄景觀。單細(xì)胞RNA測序分析進(jìn)一步鑒定了CASTAT5轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD4 + T細(xì)胞的一個(gè)亞群，該亞群具有指示多功能性T細(xì)胞祖細(xì)胞（progenitor polyfunctional T cell）的分子特征。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠B細(xì)胞淋巴瘤模型中，經(jīng)過改造后共同表達(dá)CASTAT5和靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多功能性CD4 + CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)使得CASTAT5具有潛在的治療意義。

當(dāng)同時(shí)用CASTAT5轉(zhuǎn)導(dǎo)CD4+ CAR-T細(xì)胞和CD8 + CAR-T細(xì)胞時(shí)，可獲得最佳治療效果，這表明CASTAT5促進(jìn)了CD4對CD8 + T細(xì)胞的富有成效的幫助。此外，這些研究人員提供的證據(jù)表明CASTAT5在原代人CD4 + T細(xì)胞中具有功能，這凸顯了它的潛在的臨床意義。這些研究結(jié)果表明對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使之表達(dá)STAT5，可能產(chǎn)生多功能性、耐衰竭性且腫瘤靶向性的抗腫瘤CD4 + T細(xì)胞，從而增強(qiáng)對癌癥的過繼性T細(xì)胞治療。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021（第十二屆）細(xì)胞治療線上國際研討會(huì)

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