角膜組織由于其無血管的性質(zhì)，因而限制了其再生潛力，當(dāng)受損時，角膜組織可能出現(xiàn)愈合不完全和疤痕形成的情況。在最近一項研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jennifer H. Elisseeff1團隊通過應(yīng)用了超細(xì)（ultrafine & micro）的豬膀胱基質(zhì)（UBM）顆粒，由于探究其在促進角膜傷口愈合的2型免疫反應(yīng)中的作用。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Science Advance》雜志上。

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當(dāng)角膜受損時，受損的上皮細(xì)胞會釋放包括白介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在內(nèi)的細(xì)胞因子，它們誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞凋亡，同時募集免疫細(xì)胞，例如嗜中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞迅速滲入角膜緣間質(zhì)，在12小時左右達到最高水平，并且持續(xù)炎癥反應(yīng)超過1周的時間。健康的角膜基質(zhì)中存在包括靜態(tài)角膜細(xì)胞，駐留的免疫細(xì)胞和無髓鞘細(xì)胞等在內(nèi)的細(xì)胞類型。駐留的基質(zhì)細(xì)胞被上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子激活，隨后增殖并遷移到受傷區(qū)域，并且通過產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）來修復(fù)受損的角膜。靜止的基質(zhì)細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是由TGF-β介導(dǎo)的完成，之后，成肌纖維細(xì)胞過度生產(chǎn)基質(zhì)會導(dǎo)致ECM蛋白（如III型膠原蛋白）無序沉積，從而導(dǎo)致纖維化并最終形成疤痕。募集到受傷組織的免疫細(xì)胞，活化的駐留免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用控制了再生修復(fù)（保持角膜的清晰度）和疤痕形成（導(dǎo)致視力喪失）之間的微妙平衡。

（圖1，UBM可緩解角膜損傷后的疤痕形成）

目前有幾種方法可用于調(diào)節(jié)角膜免疫反應(yīng)以減少角膜瘢痕形成，包括常規(guī)的類固醇治療和刺激基質(zhì)再生的細(xì)胞療法。類固醇抑制免疫反應(yīng)，以減少炎癥并減少角膜損傷后的疤痕形成。但是，長時間使用類固醇會導(dǎo)致包括青光眼和白內(nèi)障在內(nèi)的并發(fā)癥。在動物模型和臨床研究中，角膜緣角膜緣和基質(zhì)干細(xì)胞療法已產(chǎn)生了可喜的結(jié)果。但是，干細(xì)胞的生產(chǎn)和成本可能會限制其大規(guī)模應(yīng)用。

（圖2，UBM促進角膜損傷后干細(xì)胞形成）

盡管此前研究已經(jīng)表明II型細(xì)胞介導(dǎo)的免疫對于肌肉和肺組織中傷口修復(fù)具有重要的調(diào)節(jié)作用，但其在治療角膜傷口和調(diào)節(jié)眼部纖維化方面的研究很少。先前的研究報告稱，給受傷兔角膜的傷口部位施加ECM微粒可減少炎癥反應(yīng)和疤痕形成。然而，其對眼部損傷和修復(fù)的免疫反應(yīng)的潛在機制尚未得到清楚揭示。

在當(dāng)前的研究中，作者將不同的UBM微粒制劑應(yīng)用于受傷的角膜，并研究了其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及對角膜傷口愈合的效果。結(jié)果表明，UBM處理主要通過角膜中嗜酸性粒細(xì)胞的IL-4信號傳導(dǎo)增強傷口愈合并減少損傷后的疤痕形成。此外，可以調(diào)整UBM的顆粒大小以調(diào)節(jié)此響應(yīng)的水平。

結(jié)果表明，與生理鹽水處理組相比，UBM微粒大大減少了角膜混濁的形成。流式細(xì)胞儀和基因表達分析結(jié)果表明，UBM顆粒抑制了角膜基質(zhì)細(xì)胞向α-平滑肌肌動蛋白陽性（αSMA+）成肌纖維細(xì)胞的分化。 UBM治療上調(diào)了主要由受傷角膜中的嗜酸性粒細(xì)胞和引流淋巴結(jié)中的CD4 + T細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素4（IL-4），這表明局部免疫和外周免疫之間存在相互影響。缺乏嗜酸性粒細(xì)胞的Gata1-/-小鼠對UBM治療無反應(yīng)，并且傷口愈合受損。總而言之，刺激受傷的角膜中的2型免疫反應(yīng)可促進角膜再生環(huán)境，從而改善視力恢復(fù)以及傷口愈合。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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