在最近一項(xiàng)研究中，路德維希癌癥研究的科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種方法，可以顯著改善嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法的臨床前評(píng)估，該方法是從患者體內(nèi)提取免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，并設(shè)計(jì)為靶向特定的腫瘤相關(guān)分子，然后生長(zhǎng)并重新注入以治療癌癥。該研究發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上，研究還報(bào)告了共同設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞的構(gòu)建和評(píng)估，并將該方法應(yīng)用于檢查其在皮膚癌黑色素瘤小鼠模型中對(duì)腫瘤的作用。

盡管CAR-T療法已被批準(zhǔn)用于血液癌癥，但將其應(yīng)用于實(shí)體瘤卻被證明具有挑戰(zhàn)性。部分原因是實(shí)體瘤的復(fù)雜微環(huán)境以多種方式抑制了免疫反應(yīng)。

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“大多數(shù)CAR-T療法的研究都是在缺乏自身免疫系統(tǒng)的小鼠中完成的，因?yàn)槿绻@些小鼠具有正常免疫系統(tǒng)，它將攻擊人類(lèi)CAR-T細(xì)胞，”研究人員Melita Irving說(shuō)路德維希癌癥研究所洛桑分校與路德維?！ぢ迳Ｖ魅蜧eorge Coukos共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。 “但是腫瘤微環(huán)境可能會(huì)對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)物產(chǎn)生巨大影響，因此我們希望免疫能力強(qiáng)的小鼠中使用工程改造的小鼠T細(xì)胞進(jìn)行研究。這使我們能夠同時(shí)觀察免疫系統(tǒng)與CAR- T細(xì)胞?！?br/>
問(wèn)題在于，要嚴(yán)格模擬CAR-T細(xì)胞療法所需的數(shù)量，很難對(duì)小鼠T細(xì)胞進(jìn)行改造和使其在培養(yǎng)中達(dá)到最佳狀態(tài)。對(duì)于當(dāng)前的研究，路德維希·洛桑團(tuán)隊(duì)首先制定了克服這些困難的方案。除其他事項(xiàng)外，它涉及在工程化T細(xì)胞的培養(yǎng)和擴(kuò)增中順序使用三種稱(chēng)為白介素（IL-2、7和15）的免疫信號(hào)分子。

他們表明，使用該方法培養(yǎng)的CAR-T細(xì)胞在暴露于其靶標(biāo)后會(huì)被顯著激活。這些細(xì)胞還顯示出更年輕的跡象，并具有記憶T細(xì)胞共有的分子特征，當(dāng)受到靶標(biāo)刺激時(shí)，它們會(huì)迅速生長(zhǎng)。

然后，Irving Coukos及其同事對(duì)它們的培養(yǎng)小鼠T細(xì)胞與嵌合抗原受體IL-15蛋白進(jìn)行了共表達(dá)，從而促進(jìn)了記憶T細(xì)胞的形成。然后，他們檢查了這些“第四代”（4G）CAR-T細(xì)胞對(duì)黑色素瘤小鼠模型的功效，并將其活性與使用該新方案產(chǎn)生的普通小鼠CAR-T細(xì)胞的活性進(jìn)行了比較。

“我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)IL-15的CAR-T細(xì)胞具有更好的腫瘤控制能力，并且CAR-T細(xì)胞本身具有更好的增殖和持久性。” 第四代CAR-T細(xì)胞也相對(duì)難以發(fā)生程序性細(xì)胞死亡，并表達(dá)較低水平的PD-1的細(xì)胞表面蛋白。

他們的分析表明，第四代 CAR-T細(xì)胞不僅可以更有效地殺死癌細(xì)胞。他們還重新編程了腫瘤的微環(huán)境，以增強(qiáng)這種殺傷力。它們的使用導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境中靶向癌細(xì)胞的天然殺傷細(xì)胞的活化，以及M2巨噬細(xì)胞的明顯減少，從而抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)并支持了腫瘤的生長(zhǎng)。（生物谷 Bioon.com）