近日，國際知名期刊Science Translation Medicine在線發(fā)表了上海交通大學生命科學技術(shù)學院長聘副教授楊選明課題組最新研究成果“A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity”，并被Science Translation Medicine雜志online圖文推薦。該研究首次發(fā)現(xiàn)抗原非依賴OX40信號，為提高CAR-T細胞抗腫瘤活性、突破實體腫瘤治療挑戰(zhàn)提供了新策略。上海交通大學生命科學技術(shù)學院楊選明為通訊作者，上海交通大學博士生張會會、李范林和徐州醫(yī)科大學曹江主任醫(yī)師為共同第一作者，上海隆耀生物科技有限公司負責臨床治療所需CAR-T的制備。

研究者選擇在目前臨床上運用最廣泛的有共刺激分子4-1BB的CD3ζCAR (20BBZ CAR)載體的基礎(chǔ)上增加一個全長的共刺激受體，構(gòu)建了靶向CD20的含有單獨持續(xù)表達的共刺激分子的新型CAR-T細胞。 通過比較12種共刺激受體，研究人員發(fā)現(xiàn)包含OX40共刺激受體的20BBZ-OX40 CAR-T細胞有更好的擴增和抗腫瘤能力。

嵌合抗原受體T細胞免疫療法在治療惡性血液腫瘤患者取得了顯著療效，同時還為過繼性細胞療法研究領(lǐng)域帶來很大的突破和成功，但是這種方法對實體瘤患者的療效有限，為了提高療效，研究者對CAR結(jié)構(gòu)進行了多種改進，包括串聯(lián)兩個共刺激分子，引入CD40L，IL-12、anti-PD-1免疫調(diào)控分子等策略。在傳統(tǒng)的CAR設(shè)計中，通常只利用共刺激受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，當CAR與腫瘤抗原結(jié)合，活化其整合的共刺激受體信號。天然的T細胞活化過程中，共刺激受體的活化信號主要來自于抗原呈遞細胞表達的共刺激配體，而非腫瘤抗原。這種腫瘤抗原-第一信號，共刺激配體-第二信號的分開活化策略提供了T細胞激活所需要的獨特時空特異性。上海交通大學楊選明等團隊的研究人員設(shè)計了一種具有獨立共刺激信號的新型CAR-T細胞，在CAR-T細胞上單獨持續(xù)表達一種共刺激受體，模擬天然T細胞活化的第二信號，該新型CAR-T細胞在體外培養(yǎng)模型，荷瘤小鼠模型，以及臨床病人試驗中顯示了更強的擴增能力和腫瘤殺傷能力。

研究人員檢測了20BBZ-OX40 CAR-T細胞在人的B細胞來源的Raji和Daudi白血病模型中的治療效果。發(fā)現(xiàn)相比于傳統(tǒng)的20BBZ-CAR-T細胞，20BBZ-OX40 CAR-T細胞治療后白血病腫瘤荷載小鼠的存活時間延長。這與20BBZ-OX40 CAR-T細胞在體內(nèi)的更好擴增是密切相關(guān)的。

鑒于20BBZ-OX40 CAR-T細胞在小鼠模型的優(yōu)異抗腫瘤效果，為了繼續(xù)探索20BBZ-OX40 CAR-T細胞作為臨床抗腫瘤治療的安全性和有效性，研究者通過與徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院合作，對難治復發(fā)轉(zhuǎn)移性B細胞淋巴瘤患者進行了初步臨床試驗，共招募了5例患者，均完成了20BBZ-OX40 CAR-T細胞治療，有效率100%，其中2例完全緩解，3例部分緩解。20BBZ-OX40 CAR-T在患者體內(nèi)有非常強的的擴增能力，在一例病人中，其CAR-T細胞在增值高峰占比T細胞超過80%。同時該CAR-T具有良好的安全特性，患者沒有出現(xiàn)CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒副作用，沒有嚴重的細胞因子風暴（CRS）。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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