B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是多種免疫療法的靶點(diǎn)，也是多發(fā)性骨髓瘤（MM）的生物標(biāo)志物。 在最近發(fā)表的一項研究中，來自德國維爾茨堡大學(xué)的Leo Rasche團(tuán)隊報道了參與KarMMa臨床試驗（NCT03361748），并在抗BCMA CAR T細(xì)胞療法治療后出現(xiàn)惡化的MM患者中不可逆BCMA丟失的情況，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。

（圖片來源：www.nature.com）

在這項研究中，作者對正在進(jìn)行的KarMMa II期臨床試驗（NCT03361748）的71歲男性免疫球蛋白G（IgG）-κMM患者的BCMA丟失情況進(jìn)行了深入分析。磁共振成像（MRI）顯示了患者在接受治療之前位于骨盆和脊柱的多個病灶以及左腋窩區(qū)域的EMD。用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺進(jìn)行淋巴清除后，向患者體內(nèi)輸入450×106 CAR + T細(xì)胞，患者經(jīng)歷了I級細(xì)胞因子釋放綜合征。 1個月后，M蛋白從4.2μg/dl下降至0.8μg/dl。此外， MRI顯示局灶性病變和EMD完全消失。經(jīng)過3個月的隨訪，根據(jù)國際骨髓瘤工作組的指導(dǎo)方針，M蛋白進(jìn)一步降低至0.2μg/dl，并且仍未檢出MRD，這與非常好的療后反應(yīng)相符。但是，MRI檢測發(fā)現(xiàn)一名患者左腋窩區(qū)域存在一個大小為0.8 cm的單個淋巴結(jié)，懷疑為早期局部復(fù)發(fā)。 CAR-T細(xì)胞輸入后五個月，部分患者出現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)，M蛋白水平為3.8 g dl-1，骨髓漿細(xì)胞浸潤（BMPC）達(dá)到90％，廣泛的EMD影響淋巴結(jié)，肝臟和脾臟。細(xì)胞動力學(xué)分析顯示CAR T細(xì)胞的大量擴(kuò)增，患者在兩周后因難治性疾病死亡。

（圖1，MM患者治療初期到復(fù)發(fā)后的臨床特征）

為了闡明抗BCMA CAR T細(xì)胞療法復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制，作者使用單細(xì)胞RNA測序調(diào)查了試驗早期和進(jìn)展后收集的骨髓樣本。結(jié)果顯示：TNFRSF17在基線時在骨髓瘤細(xì)胞中高水平表達(dá)，但在進(jìn)展時幾乎無法檢測到。使用免疫組織化學(xué)在蛋白水平上證實了基因表達(dá)結(jié)果。其他漿細(xì)胞標(biāo)志物和潛在的免疫治療靶標(biāo)，例如CD38和SLAMF7，在進(jìn)展過程中仍穩(wěn)定表達(dá)。盡管所有出現(xiàn)惡化的細(xì)胞均為TNFRSF17隱形，但作者仍注意到這些細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組水平的異質(zhì)性，并將其進(jìn)一步分為八類，例如高度增殖性細(xì)胞（MKI67）或CD27 +細(xì)胞。此外，作者注意到與治療初期相比，復(fù)發(fā)時骨髓浸潤性T細(xì)胞中的耗竭標(biāo)志物表達(dá)增加。

進(jìn)一步，作者研究了導(dǎo)致TNFRSF17基因表達(dá)完全喪失的分子機(jī)制，對此，作者對疾病進(jìn)展過程中的MM細(xì)胞進(jìn)行了全基因組測序（WGS），進(jìn)而揭示了許多基因組畸變，包括1q擴(kuò)增，1p缺失，TP53的雙等位基因失活和p53的雙等位基因失活。 復(fù)雜的IGH-MYC重排等。 研究結(jié)果表明：16號染色體存在21.3 2megabases（Mb）的雜合性缺失和91 kilobases（kb）的純合缺失，導(dǎo)致TNFRSF17基因在16p13.13丟失雙等位基因。 這些數(shù)據(jù)表明在CAR T細(xì)胞治療后觀察到的BCMA-進(jìn)展的基因組機(jī)制。

綜上，作者確定了TNFRSF17（BCMA）純合缺失的克隆的選擇作為免疫逃逸的潛在機(jī)制。 此外，作者還在168例MM患者中的37例中發(fā)現(xiàn)了雜合性TNFRSF17缺失，在33例先前未接受過BCMA靶向治療的高單倍體MM患者中存在28例，這表明：從理論上講，雜合性TNFRSF17缺失可能是 免疫治療后BCMA抗原丟失的危險因素。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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