近日，北京市衛(wèi)健委正式發(fā)布《CAR-T細(xì)胞免疫療法臨床研究倫理審查指南》。

文件指出，該指南適用于醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的CAR-T臨床研究倫理審查，包括藥物臨床試驗(yàn)及研究者發(fā)起的探索性臨床研究。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)研究的主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)建立完備的細(xì)胞制備及臨床研究全過程質(zhì)量管理體系、數(shù)據(jù)信息管理及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制。開展CAR-T臨床研究的機(jī)構(gòu)不得向受試者收取任何研究相關(guān)費(fèi)用，且應(yīng)購買第三方保險(xiǎn)，對于發(fā)生與研究相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償或賠償。

此外，文件對相關(guān)的研究者及其團(tuán)隊(duì)要求、研究方案審查要點(diǎn)、知情同意要點(diǎn)、持續(xù)跟蹤審查要點(diǎn)等進(jìn)行了詳細(xì)的說明。

CAR-T細(xì)胞免疫療法臨床研究倫理審查指南

在細(xì)胞治療探索研究發(fā)展中，CAR-T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy， CAR-T細(xì)胞免疫療法）顯示出良好的應(yīng)用前景。但目前CAR-T技術(shù)仍屬于新興領(lǐng)域，其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效與潛在風(fēng)險(xiǎn)尚需更多評估數(shù)據(jù)，臨床研究監(jiān)管存在諸多挑戰(zhàn)。為指導(dǎo)北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在現(xiàn)行政策下對CAR-T臨床研究進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范地倫理審查，充分評估研究的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比，落實(shí)受試者權(quán)益，特制定本指南。

一、適用范圍

本指南適用于醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的CAR-T臨床研究倫理審查，包括藥物臨床試驗(yàn)及研究者發(fā)起的探索性臨床研究。

二、CAR-T細(xì)胞免疫療法的定義

CAR-T細(xì)胞免疫療法，指從受試者血液中分離T淋巴細(xì)胞，通過基因工程技術(shù)導(dǎo)入含有特異性抗原識別片段、T細(xì)胞受體活化分子、共刺激信號分子的CAR基因修飾T細(xì)胞，使其不僅獲得識別腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原的能力，又能獲得細(xì)胞激活能力。將構(gòu)建的這種CAR-T細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增、純化后回輸至受試者體內(nèi)，從而達(dá)到靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，治療疾病的目的。

三、研究機(jī)構(gòu)及倫理委員會要求

開展臨床研究的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)資質(zhì)與條件，建議參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（2017）》、《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，研究項(xiàng)目已按要求完成藥物臨床試驗(yàn)或臨床研究項(xiàng)目備案，并在備案項(xiàng)目范圍內(nèi)開展研究。藥物、器械臨床試驗(yàn)應(yīng)在具有臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)研究的主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)建立完備的細(xì)胞制備及臨床研究全過程質(zhì)量管理體系、數(shù)據(jù)信息管理及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制。開展CAR-T臨床研究的機(jī)構(gòu)不得向受試者收取任何研究相關(guān)費(fèi)用，且應(yīng)購買第三方保險(xiǎn)，對于發(fā)生與研究相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償或賠償。

研究機(jī)構(gòu)應(yīng)具有與開展CAR-T臨床研究相適應(yīng)的、由高水平專家組成的獨(dú)立倫理委員會。倫理委員會的組織架構(gòu)、制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程除滿足法規(guī)對倫理審查的一般要求外，還應(yīng)參照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》相關(guān)要求，且滿足以下必要條件：

（一）委員組成應(yīng)包含細(xì)胞免疫治療相關(guān)醫(yī)學(xué)背景專家或聘請有CAR-T臨床研究、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)背景的專家作為獨(dú)立顧問。

（二）審查時(shí)，委員應(yīng)簽署保密協(xié)議及無利益沖突聲明，須有三分之二以上法定出席成員同意方為有效。

（三）委員除接受常規(guī)醫(yī)學(xué)倫理審查培訓(xùn)外，還應(yīng)主動、持續(xù)參加相關(guān)新技術(shù)、新項(xiàng)目專題培訓(xùn)，以及適應(yīng)的法規(guī)指南培訓(xùn)。

四、研究者及其團(tuán)隊(duì)要求

研究者及其團(tuán)隊(duì)除滿足國家相關(guān)管理制度和指南要求外，還應(yīng)具備以下條件：

（一）主要研究者應(yīng)具有高級職稱，有豐富的細(xì)胞治療工作經(jīng)驗(yàn)，對于研究中可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)具備相應(yīng)的承擔(dān)能力及調(diào)配相關(guān)緊急救治資源的能力。

（二）研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包含相適應(yīng)的臨床醫(yī)護(hù)人員、實(shí)驗(yàn)室人員、質(zhì)量控制人員及其他相關(guān)人員。主要研究團(tuán)隊(duì)人員應(yīng)經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)。

五、研究方案審查要點(diǎn)

主要審查方案的科學(xué)性及倫理合理性，包括研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施、受試者安全和權(quán)益保護(hù)措施。

（一）研究的科學(xué)及社會價(jià)值

1.研究背景：應(yīng)包含本適應(yīng)證流行病學(xué)特征，如發(fā)病率、病理分型、易發(fā)人群；現(xiàn)階段常規(guī)治療手段，如化療、放療、免疫治療、細(xì)胞治療等；正在開展的適應(yīng)證臨床研究；研究藥物結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制；臨床前藥效學(xué)安全性研究及前期臨床數(shù)據(jù)等。

2.可能的受益：受試者通過參加臨床研究，進(jìn)行治療、診斷及檢查，使疾病得到治愈、緩解或癥狀減輕，但也可能不獲益。

3.可能的風(fēng)險(xiǎn)：研究藥物可能達(dá)不到預(yù)期的療效，并且會產(chǎn)生毒性及不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）、不受控的T細(xì)胞擴(kuò)增、發(fā)熱、長時(shí)間的血細(xì)胞減少癥與感染、感染巨噬細(xì)胞激活綜合征/噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥、腫瘤溶解綜合征（TLS）等。

（二）研究依據(jù)（非臨床研究數(shù)據(jù)及前期臨床數(shù)據(jù)）

CAR-T作為一種基因細(xì)胞藥物，具有生物制品的多樣性和復(fù)雜性，傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)計(jì)不一定適用于CAR-T藥物。同時(shí)，細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評價(jià)內(nèi)容取決于細(xì)胞類型及臨床用途。對于非臨床研究數(shù)據(jù)及信息，建議參考《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，以較為全面地反映細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性。

1.藥效學(xué)：①靶抗原分布、CAR分子與靶抗原之間的親和力檢測、脫靶效應(yīng)檢測。②體外藥效：細(xì)胞殺傷與因子釋放實(shí)驗(yàn)。③體內(nèi)藥效：荷瘤小鼠模型中的藥效學(xué)研究。

2.藥代動力學(xué)：檢測CAR-T細(xì)胞在荷瘤小鼠模型中的組織分布，在血液中的存續(xù)時(shí)間。

3.毒理學(xué)：①非荷瘤小鼠模型中的單次給藥毒性試驗(yàn)。②荷瘤小鼠模型中的單次給藥毒性試驗(yàn)。③成瘤性試驗(yàn)。④遺傳毒性：插入位點(diǎn)分析。⑤過敏性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、局部刺激試驗(yàn)。

4.對于探索性臨床試驗(yàn)，需要考慮不同產(chǎn)品的作用機(jī)制、體內(nèi)生物學(xué)行為、未來臨床應(yīng)用可能存在的差別和不確定性，以及未來臨床應(yīng)用的迫切性?？傮w上，應(yīng)在體內(nèi)、外模型中證明藥物的有效性，檢測CAR-T細(xì)胞在荷瘤小鼠模型中的組織分布，在血液中的存續(xù)時(shí)間。毒理學(xué)方面應(yīng)至少完成單次給藥毒性試驗(yàn)，初步證明藥物和制劑的安全性。

（三）入排標(biāo)準(zhǔn)（受試者選擇）

1.由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不確定性和給藥方式復(fù)雜性，早期臨床試驗(yàn)應(yīng)充分考慮受試者疾病的嚴(yán)重程度和疾病的不同階段以及現(xiàn)有治療手段，選擇不能從現(xiàn)有治療手段中獲益的受試者，血液腫瘤應(yīng)考慮至少二線治療失敗后的受試者、原發(fā)耐藥、移植后復(fù)發(fā)的受試者；實(shí)體腫瘤應(yīng)考慮標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的晚期腫瘤受試者。

2.不應(yīng)在一項(xiàng)臨床研究中同時(shí)招募兒童及青少年受試者與成年受試者，可在成人受試者研究積累經(jīng)驗(yàn)后再招募兒童等未成年受試者，或基于不同年齡受試者的臨床發(fā)病和治療預(yù)后等方面的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的試驗(yàn)方案，在兒童及青少年受試者與成人受試者中分別開展研究。

（四）研究方法合理性（樣本量計(jì)算、測量監(jiān)測指標(biāo)）

不同研究類型、不同研究階段，其研究目的、研究設(shè)計(jì)、樣本量和觀測指標(biāo)有所不同。

1.給藥劑量設(shè)置：由于不同物種間免疫系統(tǒng)的差異，以及CAR-T細(xì)胞的特殊性，無法用臨床前研究動物的有效劑量或者耐受劑量推算或者換算人體起始劑量或者最大耐受劑量。研究設(shè)計(jì)中應(yīng)科學(xué)考量起始劑量的合理性，既要充分考慮受試者的安全性和耐受性，也要避免受試者過多暴露于無效的低劑量。每一個(gè)遞增劑量的設(shè)置應(yīng)科學(xué)合理，提供相應(yīng)的依據(jù)。在劑量遞增過程中，建議設(shè)置合理的入組時(shí)間間隔，每個(gè)劑量水平的受試者回輸給藥間隔不少于2周。劑量限制性毒性（DLT）的定義要考慮CAR-T產(chǎn)品的特性和腫瘤臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，并且至少要觀察細(xì)胞輸注后28天。

2.樣本量設(shè)計(jì)：不同類型、不同臨床研究階段、不同研究目的，其樣本量要求不同，樣本量計(jì)算要有科學(xué)依據(jù)、合理且可行。

3.測量監(jiān)測指標(biāo)：需評價(jià)安全性、有效性、細(xì)胞增殖代謝、免疫功能狀態(tài)檢測等指標(biāo)的科學(xué)性、必要性和可行性。需建立相應(yīng)的檢測方法及長期安全性評價(jià)，如復(fù)制性慢病毒（RCL）、抗藥抗體（ADA）有關(guān)的檢測。

（五）風(fēng)險(xiǎn)防控管理

CAR-T臨床研究應(yīng)制定完備的安全性風(fēng)險(xiǎn)防控計(jì)劃，明確申請人和研究者的責(zé)任及對受試者出現(xiàn)重大風(fēng)險(xiǎn)的保障措施，包括：

1.應(yīng)建立CAR-T臨床研究質(zhì)量管理及風(fēng)險(xiǎn)控制制度體系，并具有與所開展研究相適應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理和承擔(dān)能力。

2.在開展臨床研究前，應(yīng)確保具備急救藥物的儲備、緊急救治條件及與ICU等相關(guān)科室的配合支持。

3.受試者需住院進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注，通常留院觀察直到輸注后第14-21天。如果研究者判斷存在需要繼續(xù)留院觀察疾病狀況的情況則可以繼續(xù)住院。受試者出院時(shí)應(yīng)發(fā)放研究者聯(lián)系卡，并對受試者及家屬進(jìn)行健康教育，告知受試者及其家屬出院后、輸注后至少4周內(nèi)應(yīng)居住在醫(yī)院附近或在2小時(shí)內(nèi)能保證迅速就醫(yī)的地點(diǎn)。

4.針對臨床意義重大和特別關(guān)注的不良反應(yīng)，包括但不限于CRS、ICANS等不良反應(yīng)，應(yīng)提供監(jiān)測、早期識別和臨床處置的預(yù)案。

5.方案中應(yīng)明確受試者退出研究和臨床研究終止的標(biāo)準(zhǔn)。受試者在任何時(shí)候均可按自己的意愿退出研究，或者在任何時(shí)候，因安全性、不依從研究方案的行為或管理原因，由研究者或申辦者將受試者提前退出研究。此外，當(dāng)CAR-T細(xì)胞制備不成功且不適合再次單采重新制備，不能獲得符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的足量臨床用細(xì)胞劑量時(shí)，應(yīng)明確告知受試者，并進(jìn)行合法、妥善、符合倫理的處理，允許受試者退出，但需要對受試者提供醫(yī)學(xué)建議和指導(dǎo)，并進(jìn)行安全性隨訪。

6.方案中應(yīng)明確對于接受細(xì)胞治療的受試者應(yīng)進(jìn)行長期隨訪，最長可達(dá)治療后15年，或隨訪直至死亡，以了解細(xì)胞治療的遠(yuǎn)期安全性信息。對隨訪中發(fā)現(xiàn)的重要問題及處理情況應(yīng)按照GCP要求及時(shí)報(bào)告上級衛(wèi)生行政管理部門和藥品監(jiān)督管理部門。

7.申辦者應(yīng)為研究者和研究機(jī)構(gòu)提供足額臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)等保障措施，對臨床試驗(yàn)相關(guān)的受試者損害以及因此造成研究者或研究機(jī)構(gòu)的損失予以賠償或補(bǔ)償。

8.不良事件(AE)、嚴(yán)重不良事件（SAE）或特殊關(guān)注不良事件（AESI，如適用）的記錄和報(bào)告要求：包括但不限于AE的診斷或癥狀、AE的開始和結(jié)束時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、是否需要治療、對研究治療的影響、與研究產(chǎn)品的相關(guān)性、與清淋預(yù)處理的相關(guān)性、是否為SAE和轉(zhuǎn)歸。對于SAE/AESI，研究者及申辦者應(yīng)根據(jù)GCP及相關(guān)法規(guī)要求上報(bào)至藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政管理部門、倫理委員會；對于臨床研究期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)（以下簡稱“SUSAR”），申辦者應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)向國家藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告；鑒于CAR-T臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理，對于本中心發(fā)生的SAE/SUSAR，研究者應(yīng)在獲知24小時(shí)內(nèi)及時(shí)上報(bào)至倫理委員會。

（六）制劑制備管理

1.對于注冊藥物臨床試驗(yàn)，細(xì)胞制備應(yīng)在能滿足生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求的生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行（提供資質(zhì)證明）；載體制備系統(tǒng)和細(xì)胞制備系統(tǒng)應(yīng)獨(dú)立（提供細(xì)胞制備車間平面圖）。

2.細(xì)胞制備應(yīng)在符合無菌生產(chǎn)潔凈度要求的潔凈室和無菌防護(hù)設(shè)施中進(jìn)行，生產(chǎn)場所和設(shè)備需定期清潔消毒，有完整的標(biāo)準(zhǔn)操作流程保證全程的無菌工藝控制。

3.細(xì)胞制備過程中應(yīng)制定防止污染和交叉污染的措施，防止差錯、污染和混淆。細(xì)胞制備過程中應(yīng)建立產(chǎn)品追溯系統(tǒng)，以保證受試者的CAR-T細(xì)胞能夠準(zhǔn)確地自體回輸。

4.初步建立細(xì)胞生產(chǎn)工藝規(guī)程和檢驗(yàn)規(guī)程，并提供產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有效性指標(biāo)包括劑量、規(guī)格，細(xì)胞數(shù)量、活率、CAR-T細(xì)胞陽性率，安全性指標(biāo)包括無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、支原體、DNA殘留等。

5.制備后的CAR-T細(xì)胞成品應(yīng)按照預(yù)定的質(zhì)量要求進(jìn)行檢驗(yàn)，提供質(zhì)檢報(bào)告，按照GMP要求放行。

6.制定放行后的風(fēng)控管理計(jì)劃。

7.提供第三方物流運(yùn)輸公司資質(zhì)證明及與第三方物流運(yùn)輸公司的合作協(xié)議，以保證細(xì)胞運(yùn)輸過程中的穩(wěn)定性。

8.研究機(jī)構(gòu)應(yīng)具備規(guī)范單采設(shè)施設(shè)備和單采操作規(guī)程。方案中應(yīng)規(guī)定單采所需采集的PBMC數(shù)量、以及PBMC運(yùn)輸條件和時(shí)限。

9.研究機(jī)構(gòu)應(yīng)具備CAR-T 細(xì)胞復(fù)蘇和輸注的條件，并建立相應(yīng)的規(guī)程。方案中應(yīng)規(guī)定CAR-T細(xì)胞運(yùn)輸條件和時(shí)限、細(xì)胞復(fù)蘇所需條件和輸注所需時(shí)間。

10. 回輸后剩余的CAR-T細(xì)胞應(yīng)建立符合法律、倫理以及技術(shù)要求的程序進(jìn)行銷毀并記錄。

11. 研究者發(fā)起的CAR-T探索性臨床研究，細(xì)胞制備應(yīng)當(dāng)參照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》的基本原則和相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先采用已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于人體的或符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原材料，最大限度地降低制備過程中的污染、交叉污染，確保持續(xù)穩(wěn)定地制備符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求的細(xì)胞。每批次制備的體細(xì)胞必須留樣備查。

（七）受試者準(zhǔn)備管理（清淋方案等）

1.在制備CAR-T細(xì)胞期間，可允許使用低劑量化療橋接治療以控制病情快速進(jìn)展。如果存在未經(jīng)放療的PET-CT診斷陽性的淋巴瘤病灶，可允許局部放射治療單一病灶或子病灶。如果進(jìn)行了橋接抗腫瘤治療，則必須在抗腫瘤治療完成后進(jìn)行PET-CT掃描（淋巴瘤病人必須檢查）以及其他治療前評估。

2.無論是否進(jìn)行了橋接治療，若篩選期距離CAR-T細(xì)胞回輸時(shí)間過長（如超過6周），應(yīng)在淋巴細(xì)胞清除之前再次進(jìn)行腫瘤評估；同時(shí)也應(yīng)再次收集其他數(shù)據(jù)，如體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、炎性標(biāo)志物、細(xì)胞因子等。

3.淋巴細(xì)胞清除治療可降低回輸后CRS和ICANS的發(fā)生并提高CAR-T治療的抗腫瘤活性，CAR-T細(xì)胞回輸前推薦采用低劑量清淋方案，應(yīng)在回輸前2-7天內(nèi)完成。

4.清淋前后應(yīng)持續(xù)對受試者進(jìn)行評估：是否合并發(fā)熱、感染、嚴(yán)重的血細(xì)胞減少或嚴(yán)重的器官功能障礙。若不滿足清淋標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)暫緩清淋；若清淋后受試者病情變化，不滿足繼續(xù)回輸標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)暫緩回輸。

5.CAR-T回輸前應(yīng)避免給予類固醇激素，若已使用類固醇激素則應(yīng)預(yù)留充足的洗脫期。在CAR-T給藥之前1小時(shí)內(nèi)可給予解熱鎮(zhèn)痛和抗過敏藥物。申辦者應(yīng)協(xié)助受試者所在醫(yī)院預(yù)留并妥善保管治療CRS和ICANS的藥物，如激素、妥珠單抗、左乙拉西坦等。

（八）其他關(guān)鍵要素

為落實(shí)受試者安全及權(quán)益保護(hù)，研究方案中還應(yīng)描述：

1.在研究入組開始前，研究者應(yīng)向受試者解釋參加本研究的性質(zhì)、目的、獲益及風(fēng)險(xiǎn)，給予受試者充分時(shí)間閱讀知情同意書和提問，并討論與研究相關(guān)的任何問題。研究者必須使用已獲得倫理委員會同意的知情同意書進(jìn)行知情同意及書面簽署。如果在研究過程中修改了知情同意書，研究中心必須給新入組的受試者簽署獲得倫理委員會同意的修訂版的知情同意書，且對所有正在研究中的受試者就修訂的知情同意書重新知情同意并簽名和日期。

2.方案中應(yīng)明確受試者隱私保護(hù)和具體措施，以確保數(shù)據(jù)安全。申辦者應(yīng)僅收集與研究相關(guān)且必須的受試者信息，對受試者的其他基本信息、生物樣本、遺傳檢測信息，以及研究方案、文件、數(shù)據(jù)等其他信息均應(yīng)采取相關(guān)措施嚴(yán)格保密。

3.涉及人類遺傳資源采集、儲藏、使用、共享與對外合作的CAR-T臨床研究除遵循倫理審查相關(guān)法規(guī)之外，必須確保符合《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》相關(guān)規(guī)定，按要求獲得審批或進(jìn)行備案。

4.與研究相關(guān)的藥物、檢查及治療均不得收取任何費(fèi)用。當(dāng)受試者出現(xiàn)不良事件時(shí)，應(yīng)首先得到及時(shí)的診療、救治，確保受試者安全。研究者應(yīng)充分保護(hù)受試者、平等對待受試者并積極協(xié)調(diào)申辦者幫助受試者依法獲取合理賠償。受試者無法及時(shí)獲得保險(xiǎn)賠付時(shí)，申辦者應(yīng)先行賠付。

5.研究應(yīng)遵循國際公認(rèn)的倫理原則及國內(nèi)相關(guān)法規(guī)要求，定期匯報(bào)研究進(jìn)展。

六、知情同意審查要點(diǎn)

（一） 告知過程

臨床研究應(yīng)當(dāng)獲得受試者的知情同意，簽署知情同意書，并記錄知情同意過程。受試者不能以書面方式知情同意時(shí)（不會寫字），項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其口頭知情同意，并提供見證人簽字及見證過程相關(guān)說明。知情同意過程應(yīng)確保受試者知曉并理解這些內(nèi)容，并明確具體的維權(quán)途徑和程序。

（二）告知內(nèi)容

知情同意書應(yīng)包含必要、客觀、充分、完整的信息，并以受試者能夠理解的語言文字或相應(yīng)形式進(jìn)行表達(dá)。具體內(nèi)容包括：研究的性質(zhì)、研究背景、目的、研究流程、預(yù)期受益及潛在的風(fēng)險(xiǎn)，替代治療方案、生物標(biāo)本相關(guān)信息、隱私和數(shù)據(jù)保護(hù)、費(fèi)用與補(bǔ)償、賠償、受試者權(quán)益等。

（三）受試者選擇

研究者應(yīng)嚴(yán)格按照方案要求篩選適合的受試者。受試者受益不明確時(shí)，盡量排除未成年人、精神病受試者、聾啞等生理缺陷者、認(rèn)讀明顯受限者等弱勢人群入選研究。

（四）自愿參加與隨時(shí)退出

知情同意書中應(yīng)告知受試者有自愿參加研究，并隨時(shí)無需任何理由退出的權(quán)利。研究者應(yīng)確保受試者完整了解知情同意書的內(nèi)容并能隨時(shí)查閱，不得采取強(qiáng)迫或不當(dāng)誘導(dǎo)等方式對受試者的自愿決定產(chǎn)生影響。如，威脅受試者如不參加研究則無法獲得常規(guī)醫(yī)療，或威脅受試者中途退出研究無法獲得補(bǔ)償。

如在研究期間受試者考慮或確定退出，為保證安全，應(yīng)當(dāng)告知受試者需通知研究醫(yī)生，以確認(rèn)是否需要完成必要的體檢，并告知受試者退出時(shí)有權(quán)要求研究者銷毀退出之前收集的樣本和信息及告知此權(quán)益的處理途徑。但是，如果受試者退出之前的數(shù)據(jù)已經(jīng)整合到研究項(xiàng)目中，這些信息通常是不可能識別出受試者個(gè)人的，在保護(hù)受試者隱私的前提下研究者仍可繼續(xù)在本研究中使用。

（五）風(fēng)險(xiǎn)及受益告知

建議首先告訴受試者參加本研究可能沒有直接受益（特別是早期臨床研究），再告知可能受益（包括疾病得到控制、癥狀得到改善），需注意補(bǔ)償、免費(fèi)檢查、提供免費(fèi)藥物、特別醫(yī)療關(guān)注等不屬于直接受益。

風(fēng)險(xiǎn)告知應(yīng)按研究方案中提及的內(nèi)容詳盡列舉，如，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）、不受控的T細(xì)胞擴(kuò)增、發(fā)熱、長時(shí)間的血細(xì)胞減少癥與感染、感染巨噬細(xì)胞激活綜合征/噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥、腫瘤溶解綜合征（TLS）等等?？梢园凑瞻l(fā)生幾率告知（很常見、常見、不常見、罕見），也可以按照嚴(yán)重程度告知，對于嚴(yán)重的不良反應(yīng)即使發(fā)生概率很低也應(yīng)該突出強(qiáng)調(diào)。關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的防范措施與后果也應(yīng)充分告知并告知可能存在目前未知風(fēng)險(xiǎn)。

（六）生物標(biāo)本信息

應(yīng)詳細(xì)列出血液、腫瘤組織等標(biāo)本的采集量、保存機(jī)構(gòu)、檢測機(jī)構(gòu)、何時(shí)銷毀，并明確告知受試者組織樣本分析僅用于本知情同意書描述之內(nèi)的用途研究，不會用于其他目的。如生物樣本的使用涉及商業(yè)目的，應(yīng)在知情同意書中明確。

（七）隱私及數(shù)據(jù)保護(hù)

應(yīng)明確告知研究中所采集受試者的信息數(shù)據(jù)如何保存，如何做到隱私保護(hù)，是否以及如何與第三方共享數(shù)據(jù)，若有國際合作，信息數(shù)據(jù)傳輸如何做到隱私保護(hù)等。

（八）費(fèi)用與補(bǔ)償（合理性、可能帶來的額外花費(fèi)）

應(yīng)明確告知受試者，與研究相關(guān)的藥物、檢查及相應(yīng)程序均為免費(fèi)，建議詳細(xì)列出，并明確受試者是否承擔(dān)篩選期檢查費(fèi)用，如檢查以服務(wù)研究為首要目的則應(yīng)當(dāng)免費(fèi)。知情同意書中應(yīng)列明參加試驗(yàn)是否獲得補(bǔ)償，以及補(bǔ)償數(shù)額、發(fā)放計(jì)劃，并在研究方案或合同中明確補(bǔ)償?shù)挠?jì)算方法。

（九）賠償與補(bǔ)償?shù)囊?/p>

研究者或申辦者應(yīng)為CAR-T臨床研究購買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)。應(yīng)告知受試者參加該項(xiàng)臨床研究期間，如果出現(xiàn)任何與本研究有關(guān)的損害或發(fā)生與研究相關(guān)的嚴(yán)重不良事件時(shí)，可以獲得免費(fèi)治療和根據(jù)中國法律獲得相應(yīng)的賠償及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。即使簽署本知情同意書，絲毫不影響受試者依法享有的權(quán)利。告知受試者發(fā)起本研究項(xiàng)目（臨床試驗(yàn)）的賠償主體為臨床試驗(yàn)申辦者和/或研究機(jī)構(gòu)，如國際多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)明確告知國內(nèi)代理賠償機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任，以保護(hù)受試者權(quán)益。

（十）替代治療方案

應(yīng)告知受試者如不參加本臨床試驗(yàn)（或臨床研究）的替代治療方案。替代治療方案告知應(yīng)當(dāng)符合目前診療指南或?qū)＜夜沧R。

（十一）聯(lián)系人信息

為方便受試者了解與本研究有關(guān)的信息資料和研究進(jìn)展，在知情同意書中應(yīng)明確研究者及有關(guān)人員的姓名、聯(lián)系電話（保證隨時(shí)暢通）；知情同意書中還應(yīng)明確如果受試者在研究過程中需要了解相關(guān)受試者權(quán)益方面的問題，可以隨時(shí)與倫理委員會取得聯(lián)系，并告知倫理委員會的聯(lián)系方式。

（十二）新信息的再次知情

在研究期間甚至在研究結(jié)束之后，如果研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一些可能影響受試者繼續(xù)參加研究的信息，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)及時(shí)將信息告知給受試者，受試者可以根據(jù)這些信息確定是否繼續(xù)或退出研究，并告知受試者可能需要簽署新的知情同意書。

（十三）其他需要告知的特殊注意事項(xiàng)

治療結(jié)束后的安排（包括研究結(jié)束后如果有效是否繼續(xù)免費(fèi)供給等）、長期隨訪的要求（最長可達(dá)治療后15年，或隨訪直至死亡，以期了解細(xì)胞治療的遠(yuǎn)期安全性信息。）、隨訪中發(fā)現(xiàn)重要問題及處理情況應(yīng)及時(shí)報(bào)告上級衛(wèi)生行政管理部門和藥品監(jiān)管理部門。研究中的妊娠風(fēng)險(xiǎn)、商業(yè)利益分享、全基因測序（如有）的意義與風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)充分告知受試者。

七、持續(xù)跟蹤審查要點(diǎn)

研究中的方案修訂、SAE/SUSAR、方案違背、定期跟蹤報(bào)告等應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會，項(xiàng)目跟蹤審查的委員不得少于2人。具體要求：

（一）方案修正案審查

修正案審查是指對試驗(yàn)過程中試驗(yàn)方案的任何修改的審查。試驗(yàn)過程中對試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)提交倫理委員會審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施。倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就修正案審查提交相關(guān)信息，包括（但不限于）：

1.修改的內(nèi)容及修改原因

2.修改方案對預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和受益的影響

3.修改方案對受試者權(quán)益與安全的影響

倫理委員會主要針對方案修改后的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行評估，做出審查意見。為了避免對受試者造成緊急傷害而修改方案，研究者可以在提交倫理委員會審查批準(zhǔn)前實(shí)施，事后及時(shí)向倫理委員會作書面報(bào)告。

（二）嚴(yán)重不良事件/方案違背審查

嚴(yán)重不良事件的審查是指對申辦者和/或研究者報(bào)告的嚴(yán)重不良事件的審查，包括嚴(yán)重不良事件的程度與范圍，與試驗(yàn)措施的關(guān)系，是否為非預(yù)期不良事件，對試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)受益的影響，以及受試者的醫(yī)療保護(hù)措施是否得到妥善的臨床處理，如果與試驗(yàn)相關(guān)，相應(yīng)的診治應(yīng)免費(fèi)。鑒于CAR-T臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)，對于本中心發(fā)生的SAE/SUSAR，研究者應(yīng)在獲知24小時(shí)內(nèi)及時(shí)上報(bào)至倫理委員會。對于本中心發(fā)生的SUSAR，倫理委員會進(jìn)行會議審查，必要時(shí)建議修改方案及知情同意書中的安全信息。

不依從/違背方案的審查是指對臨床試驗(yàn)進(jìn)行中發(fā)生的不依從/違背方案事件的審查。倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明，審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益。如果有重大方案違背事件或持續(xù)不依從事件反復(fù)發(fā)生，對受試者安全、權(quán)益或研究結(jié)果可靠性造成影響的，倫理委員會應(yīng)會議審查，必要時(shí)至現(xiàn)場進(jìn)行實(shí)地訪查，情況嚴(yán)重時(shí)，倫理委員會可作出暫停研究并整改或終止研究的決定。

（三）定期跟蹤報(bào)告

倫理委員會應(yīng)對批準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行持續(xù)跟蹤審查，直至試驗(yàn)結(jié)束。倫理委員會初始審查時(shí)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)程度，決定定期跟蹤審查的頻率，CAR-T臨床研究建議最長不超過6個(gè)月，甚至縮短審查頻率至３個(gè)月或每入組1例受試者報(bào)告一次。倫理委員會應(yīng)在初始審查批件上注明定期跟蹤審查頻率，申請人須根據(jù)跟蹤審查頻率的要求及時(shí)遞交進(jìn)展報(bào)告。進(jìn)展報(bào)告信息包括（但不限于）：

1.試驗(yàn)的進(jìn)展

2.受試者的納入例數(shù)，完成例數(shù)，退出例數(shù)等（對于退出的受試者應(yīng)說明原因）

3.嚴(yán)重不良事件、不依從/違背方案的發(fā)生、上報(bào)及相關(guān)處理措施

4.可能影響研究風(fēng)險(xiǎn)受益的任何事件或新信息

倫理委員會在審查研究進(jìn)展情況后，再次評估研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益，并給出是否變更頻率的意見。

（四）提前終止試驗(yàn)和結(jié)題的審查

提前終止試驗(yàn)的審查是指對研究者或申辦者提前終止試驗(yàn)的審查。倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者報(bào)告提前終止試驗(yàn)的原因，以及對受試者的后續(xù)處理，審查受試者的安全和權(quán)益是否得到保證。

結(jié)題審查是指對臨床試驗(yàn)結(jié)題報(bào)告的審查。倫理委員會應(yīng)要求研究者或申辦者提交研究總的入組情況報(bào)告及試驗(yàn)的完成情況，審查受試者安全和權(quán)益的保護(hù)，以及是否有后續(xù)保障措施等。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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