百時(shí)美施貴寶（BMS）與合作伙伴藍(lán)鳥生物（Bluebrid Bio）近日在第62屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布了idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）的最新數(shù)據(jù)。來自I期CRB-401研究的長期數(shù)據(jù)顯示，ide-cel治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者顯示出持續(xù)的深度和持久緩解，中位總生存期（OS）達(dá)到了34.2個(gè)月。來自關(guān)鍵注冊(cè)II期KarMMa研究的數(shù)據(jù)顯示，ide-cel對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量有臨床意義的益處，并強(qiáng)調(diào)了ide-cel在老年RRMM患者和高危RRMM患者中的潛在價(jià)值。

ide-cel是一款B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）導(dǎo)向的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，該藥治療RRMM正在接受美歐監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查，具體為：用于既往接受至少三種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的RRMM成人患者。在美國和歐盟，ide-cel分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

——CRB-401研究的更新結(jié)果：在I期CRB-401研究中，62例過度預(yù)治療（heavily pretreated，指先前接受過多種療法）的RRMM患者接受了ide-cel治療，劑量為50、150、450、800×10的6次方個(gè)CAR陽性T細(xì)胞。主要終點(diǎn)是安全性，次要和探索性終點(diǎn)包括緩解率、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和微小殘留病（MRD）。

安全性與先前報(bào)告的CRB-401結(jié)果一致。最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥（92%）、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，76%）、貧血（76%）和血小板減少癥（74%）。最常見的3/4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥（89%）、白細(xì)胞減少癥（61%）、貧血（57%）和血小板減少癥（57%）。大多數(shù)CRS事件為1級(jí)或2級(jí)。4例患者（7%）發(fā)生3級(jí)CRS；未報(bào)告4級(jí)或5級(jí)CRS事件。

該研究中，接受ide-cel治療的62例患者中，總緩解率（ORR）為76%，其中24例患者（39%）獲得完全緩解（CR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為10.3個(gè)月。中位PFS為8.8個(gè)月，中位OS為34.2個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為14.7個(gè)月。這些結(jié)果繼續(xù)證明ide-cel為過度預(yù)治療RRMM患者提供深度持久緩解的潛力，有潛力解決這類患者中存在的顯著未滿足醫(yī)療需求。

——KarMMa研究分析：高危和老年RRMM患者結(jié)局的亞組分析及健康相關(guān)生活質(zhì)量

分析顯示，ide-cel在接受過3類藥物的RRMM患者中顯示出深度和持久緩解。對(duì)預(yù)后不良的患者（包括髓外疾病、高危細(xì)胞遺傳學(xué)、高腫瘤負(fù)擔(dān)）進(jìn)行了亞組分析，以評(píng)估ide-cel在150-450×10的6次方個(gè)CAR陽性T細(xì)胞的目標(biāo)劑量水平下的治療效果。在對(duì)128例患者的分析中，ide-cel在大多數(shù)亞組中表現(xiàn)出深度持久緩解，包括那些風(fēng)險(xiǎn)最高的患者。大多數(shù)高危亞組的ORR和CR分別為≥65%和≥20%。此外，在大多數(shù)高危亞組中，DoR中位數(shù)＞9.2個(gè)月，PFS中位數(shù)＞7.5個(gè)月。

對(duì)老年患者進(jìn)行單獨(dú)的亞組分析，以評(píng)估ide-cel治療的結(jié)果。多發(fā)性骨髓瘤最常見于老年人，診斷時(shí)的中位年齡為69歲。高齡已被證明對(duì)預(yù)后有負(fù)面影響，并限制了治療選擇。在KarMMa研究中接受ide-cel治療的128例患者中，年齡≥65歲的患者有45例（35%），年齡≥70歲的患者有20例（16%）。2個(gè)年齡組的緩解率在所有目標(biāo)劑量水平上與ide-cel治療的總體人群具有可比性和一致性，ORR為84%-90%、CR為31%-35%。

同樣，2個(gè)年齡組病情緩解的患者中，中位DoR（年齡≥65歲的患者為10.7個(gè)月，≥70歲的患者為11.0個(gè)月）與整體ide cel治療人群的DoR中位數(shù)相似。年齡≥65歲的患者中位PFS為8.6個(gè)月（95%CI:4.9-12.2），年齡≥70歲的患者中位PFS為10.2個(gè)月（95%CI:3.1-12.3）。此外，沒有觀察到新的安全信號(hào)。

在對(duì)RRMM患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）測(cè)量的影響分析中，ide-cel與臨床上有意義的生活質(zhì)量（QoL）相關(guān)，而不損害任何HRQoL域。從基線檢查到研究第3個(gè)月直至第15個(gè)月，患者的大多數(shù)功能和癥狀評(píng)分均有臨床意義的改善，在整個(gè)隨訪期內(nèi)，不同子量表在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)顯著性（p<0.05）。

ide-cel是全球第一個(gè)進(jìn)入監(jiān)管審查程序的BCMA CAR-T細(xì)胞療法，其原理是在患者的T細(xì)胞上嵌合BCMA的受體，其制備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細(xì)胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使T細(xì)胞表面表達(dá)BCMA受體。治療時(shí)，MM患者先接受2種化療藥物（環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱）預(yù)處理，以殺死患者體內(nèi)現(xiàn)有的T細(xì)胞，隨后輸注bb2121，一旦輸注回患者體內(nèi)，ide-cel就開始尋找并殺死表達(dá)BCMA的細(xì)胞。

ide-cel是百時(shí)美施貴寶和藍(lán)鳥生物共同開發(fā)、共同推廣和利潤分享協(xié)議的一部分。雙方的ide-cel綜合臨床開發(fā)項(xiàng)目包括用于早期治療MM的多項(xiàng)臨床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括新診MM。

除了ide-cel之外，BMS和藍(lán)鳥生物也正在開發(fā)第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127，這是在第一代CAR-T療法ide-cel基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)的產(chǎn)品，結(jié)合了一種PI3K抑制信號(hào)，可生產(chǎn)出一種富集“記憶T細(xì)胞”的CAR-T產(chǎn)品，這是一種壽命更長、更強(qiáng)效的T細(xì)胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)新治療方案存在著迫切需求。MM市場(chǎng)預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到290億美元。

BCMA為靶點(diǎn)的在研MM免疫療法（來源文獻(xiàn)—PMID：31277554）

B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，BMS/藍(lán)鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

今年8月，葛蘭素史克（GSK）BCMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）獲得美國和歐盟批準(zhǔn)，用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。

值得一提的是，Blenrep是全球獲批的第一個(gè)BCMA靶向療法。來自關(guān)鍵II期DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)顯示，在既往過度預(yù)治療（接受過的治療方案中位數(shù)：7種）的R/R MM患者中，Blenrep 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數(shù)據(jù)具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，Blenrep治療的ORR達(dá)到了60%。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021（第十二屆）細(xì)胞治療線上國際研討會(huì)

http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2021cell-therapies