荷蘭生物技術(shù)初創(chuàng)公司Lava Therapeutics以1.005億美元的首次公開募股（IPO）在納斯達(dá)克上市，此次IPO的收益將用于推動該公司雙特異性抗體管線的開發(fā)，這種藥物旨在通過招募一種罕見的免疫T細(xì)胞——γδ T細(xì)胞來治療癌癥。該事件也映射出投資者對基于γδ T細(xì)胞的癌癥治療越來越感興趣。

新興的γδ T細(xì)胞療法 

免疫T細(xì)胞是癌癥免疫療法的主要靶點。大多數(shù)T細(xì)胞研究和臨床應(yīng)用都以表達(dá)特異性的αβ T細(xì)胞受體（TCR）的αβ T細(xì)胞（占T細(xì)胞群體的65%–70%）為中心，但表達(dá)γδ TCR的T細(xì)胞（占所有T淋巴細(xì)胞的0.5%–5%）也在癌癥免疫中發(fā)揮著重要作用。 盡管相對于其他類型的T細(xì)胞處于更早期、更初級的階段，但γδ T細(xì)胞的研究歷程并不短。它在1984年被首次發(fā)現(xiàn)，2018年之后被很多研究人員關(guān)注并進(jìn)行研究。 γδ T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的天然監(jiān)視細(xì)胞，在人體中不斷巡邏，識別并靶向腫瘤細(xì)胞。γδ T細(xì)胞還發(fā)揮著橋接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的作用，在癌癥治療中，靶向這類細(xì)胞蘊含著巨大的潛力。 來源：Lava Therapeutics官網(wǎng) γδ T細(xì)胞與αβ T細(xì)胞有很多共同之處，比如可發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)功能、產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。兩者的最大區(qū)別是它們對主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的相對依賴性。αβ T細(xì)胞能通過其表面受體TCR特異性識別靶細(xì)胞表面MHC分子呈遞的“非我”或腫瘤新生多肽抗原，這是現(xiàn)代免疫治療的核心理論之一。相比之下，γδ T細(xì)胞能識別其目標(biāo)抗原而不受MHC限制，并介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)，而不會引起移植物抗宿主病。 值得關(guān)注的是，人外周血中主要的γδ T細(xì)胞亞群是Vγ9Vδ2 T細(xì)胞，這類γδ T細(xì)胞并不識別多肽抗原，但能有效地殺滅腫瘤和病原體。據(jù)清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝課題組的研究揭示[3]，這是因為腫瘤細(xì)胞中膽固醇代謝通路異常會使其累積大量的DMapp、IPP；同時，病原體包括革蘭氏陰性菌和瘧原蟲能產(chǎn)生另外一種類異戊二烯焦磷酸HMBPP。DAMPP、IPP和HMBPP能激活γδ T細(xì)胞。

γδ T細(xì)胞相比于αβ T細(xì)胞有幾大優(yōu)勢：首先就是上文提及的，在識別方式上，γδ T細(xì)胞以獨立于MHC的方式識別其靶細(xì)胞，從而減少同種異體反應(yīng)和移植物抗宿主病的風(fēng)險，是優(yōu)質(zhì)的異體現(xiàn)貨型細(xì)胞產(chǎn)品的來源。 其次，γδ T細(xì)胞浸潤在各種各樣的組織中，可以快速響應(yīng)靶標(biāo)并釋放效應(yīng)細(xì)胞因子。其中特別是vδ1亞型，它具有優(yōu)于αβ T細(xì)胞的歸巢優(yōu)勢，并能更好地在腫瘤低氧環(huán)境中浸潤和發(fā)揮功能。 第三，γδ T細(xì)胞對于腫瘤的識別和殺傷不依賴于單一抗原的表達(dá)。相反，它們通過在細(xì)胞膜上表達(dá)的各種先天細(xì)胞毒性受體來識別各種癌細(xì)胞上的多種抗原，這擴(kuò)大了可用于殺死腫瘤細(xì)胞的靶點范圍，減少了單抗原丟失導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的機(jī)會。該優(yōu)點也為缺乏明確的新抗原的腫瘤設(shè)計免疫療法提供了機(jī)會，從而無需對效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步的基因工程改造。 當(dāng)前免疫治療雖然取得了重大的突破，但以αβ T細(xì)胞為主的CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療和異體使用方面受限。γδ T細(xì)胞可用于異體治療的特質(zhì)及其在實體瘤乃至一些傳染性疾病治療中的潛力促使醫(yī)藥企業(yè)在該領(lǐng)域紛紛布局。

γδ T細(xì)胞療法領(lǐng)先者Lava Therapeutics 

專注于將雙特異性γδ T細(xì)胞接合器的專業(yè)知識轉(zhuǎn)化為癌癥療法的Lava公司成立于2016 年，其科學(xué)基礎(chǔ)來自阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和阿姆斯特丹癌癥中心的腫瘤專家Hans van der Vliet 博士研究小組的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，他目前擔(dān)任Lava 的首席科學(xué)官。來源：公司官網(wǎng)

在3月25日IPO之前，Lava 已經(jīng)完成了3輪融資，共獲得資金約 1 億美元。最近一筆融資由諾華、賽諾菲領(lǐng)投，于 2020 年 9 月公布。

Lava研發(fā)的雙特異性抗體，一邊與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，另一邊與γδ T細(xì)胞結(jié)合，能將患者自身的γδ T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞）重定向到腫瘤靶點。 Lava執(zhí)行副總裁兼研發(fā)主管Paul Parren博士說：“我們已經(jīng)知道γδ T細(xì)胞可以浸潤腫瘤，但當(dāng)它們進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)時，可能并不會被完全激活。腫瘤內(nèi)具有各類抑制性機(jī)制，可能抑制T細(xì)胞的活性。但我們的雙特異性抗體將增加額外的激活作用，進(jìn)而殺死腫瘤?！?/p>

LAVA的雙特異性γδ T細(xì)胞接合器（bsTCE）通過其對Vγ9Vδ2 T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的獨特靶向性直接誘導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的有效殺傷。（來源：LAVA官網(wǎng)） Lava的領(lǐng)先項目LAVA-051是一種獨特的人源化雙特異性γδ T細(xì)胞接合器（γδ bsTCE），它能將免疫細(xì)胞（包括γδ T細(xì)胞）吸引到一種稱為CD1d的抗原上，這種抗原存在于多種血癌細(xì)胞上，包括多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓系白血病。通過在各種臨床前模型中證明療效和安全性，LAVA-051已實現(xiàn)臨床前概念驗證。公司計劃在2021年上半年開始對復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行I/IIa期臨床試驗。 Lava Therapeutics在研管線（來源：公司官網(wǎng)） 除了LAVA-051，Lava也已完成另一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的γδ bsTCE  LAVA-1207的臨床前概念驗證，公司計劃在2021年下半年啟動一項針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的I/IIa期試驗。 此外，Lava還在推進(jìn)一個合作研究。2020年5月，Lava與Janssen Biotech（強生旗下公司）簽訂了一項研究和許可協(xié)議，以開發(fā)用于癌癥治療的新型γδ T細(xì)胞雙特異性抗體。Lava收到了預(yù)付款，并有資格獲得潛在的發(fā)展和商業(yè)里程碑付款和未來的分層版稅。 A輪融資領(lǐng)投者Gilde Healthcare的Stefan Luzi對Lava的方法仍然抱有堅定的信念。他解釋說：“Lava的γδ T細(xì)胞抗體的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是它們是現(xiàn)貨型療法，任何病人都可以使用。相比之下，在體外培養(yǎng)患者自身免疫細(xì)胞并將其重新輸回體內(nèi)的公司面臨著技術(shù)復(fù)雜、涉及復(fù)雜生物學(xué)破壞、以及無法及時向患者提供治療的問題?！?生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會議  2021（第十二屆）細(xì)胞治療線上國際研討會

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