Immunocore是一家處于后期臨床階段的生物技術(shù)公司，開創(chuàng)了一類新型T細(xì)胞受體（TCR）雙特異性免疫療法的開發(fā)，用于治療多種疾病，包括癌癥、感染性疾病和自身免疫性疾病。近日，該公司公布了在研TCR療法tebentafusp（IMCgp100）治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）3期IMCgp100-202臨床試驗(yàn)（NCT03070392）的陽性結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與研究者選定的治療選擇相比，tebentafusp治療表現(xiàn)出強(qiáng)勁療法、顯著延長了總生存期（OS）。

值得一提的是，這是任何TCR療法獲得陽性結(jié)果的首個(gè)3期臨床試驗(yàn)，也是任何雙特異性療法在實(shí)體瘤中的首個(gè)陽性3期臨床試驗(yàn)。mUM患者預(yù)后很差，幾十年來情況沒有明顯改變。如果獲得批準(zhǔn)，tebentafusp將成為40年來第一個(gè)改善mUM患者OS的新療法。

tebentafusp是一種新型雙特異性蛋白，由可溶性TCR與抗CD3免疫效應(yīng)器結(jié)構(gòu)域融合而成。tebentafusp被設(shè)計(jì)成專門靶向gp100，這是一種在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤中表達(dá)的譜系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第一個(gè)分子，旨在重新定向和激活T細(xì)胞以識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。此外，美國FDA已授予tebentafusp治療葡萄膜黑色素瘤（UM）的孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD）。

IMCgp100-202研究在既往未接受治療的（初治）mUM患者中開展，共378例患者按2:1的比例隨機(jī)分配至tebentafusp或研究者選定的治療選擇。該研究中，研究者選定的治療選擇包括：達(dá)卡巴嗪，抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪)，抗PD-1療法Keytruda（可瑞達(dá)，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）。研究的主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。

結(jié)果顯示，在第一次預(yù)先計(jì)劃的中期分析中，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)（IDMC）的評(píng)估結(jié)果，研究在總生存期（OS）主要終點(diǎn)方面已達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的預(yù)定義界值。在意向性治療（ITT）人群中，與研究者選定的治療選擇（82%達(dá)卡巴嗪，12% Yervoy，6% Keytruda）相比，OS的危險(xiǎn)比（HR）更有利于tebentafusp（HR=0.51；95%CI:0.36-0.71；p＜0.0001），相當(dāng)于死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。

盡管OS數(shù)據(jù)還不成熟，但Kaplan-Meier預(yù)測顯示，tebentafusp治療組的一年生存率為73%、對(duì)照組為58%。這些療效數(shù)據(jù)證實(shí)了在既往接受過治療（經(jīng)治）mUM患者中開展的2期IMCgp100-102研究中觀察到的有希望的OS數(shù)據(jù)。

葡萄膜黑色素瘤（圖片來源：springernature.com）

Immunocore首席執(zhí)行官Bahija Jallal表示：“mUM是一種生存率很低、迫切需要新療法的疾病。tebentafusp的積極生存益處代表著為有著高度未滿足醫(yī)療需求的mUM患者群體帶來一款潛在創(chuàng)新療法邁出的重要一步。如果獲得批準(zhǔn)，tebentafusp將是40年來治療mUM方面第一個(gè)提高總生存期（OS）的新療法。我們期待在不久的將來與醫(yī)療界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享這些數(shù)據(jù)?！?/p>

Immunocore研發(fā)負(fù)責(zé)人David Berman表示：“據(jù)我們所知，這是任何TCR療法展現(xiàn)生存益處的第一個(gè)陽性3期研究、也是任何雙特異性療法在實(shí)體瘤中展現(xiàn)生存益處的第一個(gè)陽性3期研究。在這項(xiàng)針對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)中觀察到的生存益處，驗(yàn)證了我們ImmTAC平臺(tái)的有效性，目前我們正在擴(kuò)大對(duì)醫(yī)療需求尚未滿足的其他類型癌癥的研究。葡萄膜黑色素瘤（UM）是具有最低腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）腫瘤類型中的一種，這些結(jié)果表明，我們的ImmTAC平臺(tái)應(yīng)在低或高TMB狀態(tài)的腫瘤中進(jìn)行評(píng)估?！?/p>

ImmTAC分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：Immunocore公司網(wǎng)站）

Immunocore公司的核心技術(shù)是ImmTAC（抗腫瘤免疫激動(dòng)單克隆T細(xì)胞受體），這是一種新型的雙特異性生物大分子，由工程化改造的T細(xì)胞受體（TCR）以及抗CD3的scFv組成，其中：改造后的TCR能以顯著提高的親和力（比抗原抗體親和力高出9倍）特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽-人類白細(xì)胞抗原復(fù)合物（pHLA），抗CD30的scFv則能夠吸引、招募T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍并激活T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

ImmTAC旨在通過結(jié)合TCR系統(tǒng)和抗CD3效應(yīng)器功能來激活對(duì)癌細(xì)胞的高效特異性T細(xì)胞反應(yīng)，從而克服其他免疫腫瘤學(xué)藥物的局限性。憑借ImmTAC技術(shù)，Immunocore公司已與包括羅氏、葛蘭素史克、禮來、阿斯利康在內(nèi)的多家制藥巨頭達(dá)成了廣泛的免疫腫瘤學(xué)合作。

tebentafusp是臨床推進(jìn)最快的一種ImmTAC，旨在特異性靶向黑色素瘤相關(guān)抗原gp100并使T細(xì)胞直接針對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)效和特異性反應(yīng)。目前，tebentafusp治療葡萄膜黑色素瘤（UM）已處于3期臨床。

葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種侵襲性黑色素瘤，起源于眼睛葡萄膜區(qū)的黑色素細(xì)胞。自20世紀(jì)70年代以來，UM的存活率基本保持不變，轉(zhuǎn)移性UM的疾病負(fù)擔(dān)最大。目前，對(duì)于轉(zhuǎn)移性UM尚無被證明的治療標(biāo)準(zhǔn)；此外，包括檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的各種療法，在沒有明確證據(jù)表明對(duì)該類患者群體有益的情況下被使用。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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