在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，一種強大的潛在治療自身免疫性疾病粘膜尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV）的新方法是安全而有效的。他們根據(jù)從一種名為嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法的前沿抗癌策略中獲得的經(jīng)驗，設計和開發(fā)了這種新的細胞靶向療法，其中，CAR-T細胞療法是對患者自身的T細胞進行基因改造，然后將這些經(jīng)過基因改造的T細胞灌注回患者體內來攻擊癌細胞。類似的基因修飾可引導T細胞選擇性地破壞導致粘膜PV的自身反應性B細胞。這些發(fā)現(xiàn)為啟動臨床研究鋪平了道路，并為可能開發(fā)基于細胞的自身免疫性疾病新療法建立了臨床前測試模式。相關研究結果近期發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為“Antigen-specific B-cell depletion for precision therapy of mucosal pemphigus vulgaris”。

圖片來自Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI138416。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學皮膚科教授Aimee Payne博士說，“基于這些研究，美國FDA批準了一項試驗性新藥申請，使得它能夠進行首次人體臨床試驗，以測試這種新療法對粘膜PV患者的安全性和耐受性?！?/span>

在美國，粘膜PV患者人數(shù)為4000多一點。這種疾病是由免疫系統(tǒng)錯誤地將人體自身的一種蛋白解釋為“外來的”并對它發(fā)動抗體攻擊而引起的。這種稱為橋粒芯蛋白3（desmoglein 3, DSG3）的蛋白存在于口腔和其他孔口的內壁中，患者的口腔和其他粘膜部位會出現(xiàn)水泡，并可能出現(xiàn)致命的并發(fā)癥。雖然目前的治療方法，包括類固醇和其他廣泛的免疫抑制劑，是有效的，但它們需要長期使用，并有顯著的副作用，包括增加的危險感染風險。

Payne和她的同事們尋求一種更安全、更有針對性的治療方法：只移除產(chǎn)生抗DSG3抗體的B細胞，而使得免疫系統(tǒng)的其他部分保持完整。

為了實現(xiàn)這一目標，他們使用了一種改良版的CAR-T細胞療法。在過去的十年中，多種CAR-T細胞療法成功地被批準用來治療某些B細胞白血病和淋巴瘤患者。

在標準的CAR-T細胞方法中，醫(yī)生從患者血液中采集T細胞，對這些T細胞進行基因改造使之攻擊B細胞，在實驗室中培養(yǎng)并擴增這些經(jīng)過基因改造的T細胞，然后將這些CAR-T細胞重新注入患者體內，以尋找并消滅體內所有的B細胞，包括導致淋巴瘤的B細胞和正常的B細胞。

B細胞是制造抗體的免疫細胞，所制造的抗體包括PV患者體內的抗DSG3抗體。不過，這些研究人員并沒有采用CAR-T細胞策略來消滅PV患者體內的所有B細胞，而是對這種策略進行了調整，使得它變得更加精準；具體的想法就是對PV患者的T細胞進行基因改造，使得DSG3成為經(jīng)過基因改造后的T細胞表面上的誘餌受體的一部分，并對這些T細胞進行編程，使之僅攻擊和殺死產(chǎn)生抗DSG3抗體的B細胞。

這種“外科手術式打擊”的方法原則上只破壞產(chǎn)生抗DSG3抗體的特定B細胞，而使得免疫系統(tǒng)的其他部分保持完整，因而避免了廣泛的免疫抑制給患者帶來的感染風險的增加。

在這篇論文中，這些研究人員報告了這種稱為DSG3嵌合自身抗體受體T細胞（desmoglein 3 chimeric autoantibody receptor T cell, DSG3-CAART）的新策略在一系列臨床前測試中取得成功。他們的研究結果包括：
（1）在實驗室對來自PV患者的B細胞進行的細胞培養(yǎng)測試中，DSG3-CAART細胞幾乎殺死了所有產(chǎn)生抗DSG3的B細胞，同時保留了其他B細胞；

（2）在被動轉移的雜交瘤細胞系和主動免疫的PV小鼠模型中，DSG3-CAART治療改善了水泡樣疾病癥狀，降低了抗DSG3抗體的水平，而沒有明顯的毒副作用；

（3）在對人體細胞的體外培養(yǎng)和高通量膜蛋白組陣列中，DSG3-CAART細胞除了靶向產(chǎn)生抗DSG3抗體的B細胞之外，似乎與其他靶標沒有相互作用；

（4）利用從接受免疫抑制治療的PV患者體內收集的細胞構建出的DSG3-CAART與從健康供者體內收集的細胞構建出的DSG3-CAART表現(xiàn)一樣好，除了一小部分接受高劑量多種免疫抑制藥物治療的患者。

基于這些有前景的臨床前實驗結果，包括這篇論文中發(fā)表的實驗數(shù)據(jù)，FDA最近批準了DSG3-CAART的1期臨床試驗的試驗性新藥申請，并在7月開始招募患者。

Payne表示，原則上，利用T細胞消滅產(chǎn)生有害抗體的B細胞群體開發(fā)出類似的高度針對性的策略可以針對其他自身免疫性疾病進行調整。

Payne說，“我們在這項研究中呈現(xiàn)的臨床前數(shù)據(jù)可能有助于在未來開發(fā)針對其他抗體介導的疾病的CAART細胞療法?！保ㄉ锕?世聯(lián)博研Bioexcellence）