當(dāng)前的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法主要用于破壞血液中的癌癥。從患者的血液中分離出T細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行基因改造使之表達(dá)CAR。這些經(jīng)過(guò)特殊改變的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）在實(shí)驗(yàn)室中大量增殖。它們表面上表達(dá)的受體CAR是至關(guān)重要的，因?yàn)樗c患者癌細(xì)胞表面上的一種特定蛋白結(jié)合，從而摧毀癌癥。

一旦裝備了受體CAR，CAR-T細(xì)胞會(huì)被重新注入患者體內(nèi)，成為一個(gè)強(qiáng)大的戰(zhàn)斗單位，數(shù)量達(dá)數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。一些醫(yī)生將這些特殊武裝的T細(xì)胞稱為“活的藥物”，因?yàn)樗鼈兛梢匀旌虻乜箵舭┌Y。還有人認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法是細(xì)胞療法、基因療法和免疫療法合而為一。

無(wú)論如何定義這種療法，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成為治療B細(xì)胞淋巴瘤和某些形式的白血病的一種突破性形式。兒童患者一直是最大的受益者之一，因?yàn)榕c成人患者相比，該療法在年輕人中特別成功。兩種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。Kymriah（tisaglenlecleucel）是諾華公司的一種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，于2017年8月獲得批準(zhǔn)上市，隨后Yescarta（axicabtagene ciloleucel）也于同年10月獲得批準(zhǔn)。Yescarta由位于加州的Kite Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)。

然而，不論是兒童患者還是成人患者，實(shí)體瘤巧妙地避開(kāi)了CAR-T細(xì)胞療法阻止癌癥的能力。腦部、乳腺、結(jié)腸、肺部和前列腺惡性腫瘤是這些CAR-T細(xì)胞無(wú)法滲透的。科學(xué)家們說(shuō)，對(duì)于這些類型的癌癥，CAR-T細(xì)胞并沒(méi)有持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)摧毀腫瘤細(xì)胞。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)清華大學(xué)、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、首都醫(yī)科大學(xué)和華夏英泰（北京）生物技術(shù)有限公司的研究人員合作開(kāi)發(fā)了一種用于抗癌治療的合成T細(xì)胞受體，以不同的方式增加T細(xì)胞的效力，有望對(duì)抗實(shí)體瘤。通過(guò)解決CAR-T療法中的兩個(gè)明顯的弱點(diǎn)，該合成T細(xì)胞受體不僅具有尋找和摧毀實(shí)體瘤同時(shí)讓健康組織不受影響的能力，而且還賦予這種抗癌武器強(qiáng)大的持久性來(lái)完成這項(xiàng)工作。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”。

這項(xiàng)新研究盡管僅在動(dòng)物模型中開(kāi)展，但是它是向針對(duì)實(shí)體瘤的新型CAR-T細(xì)胞療法邁出的誘人一步，而這正是近年來(lái)全球競(jìng)賽的熱門(mén)課題之一。這種新方法稱為STAR-T細(xì)胞療法，它與CAR-T細(xì)胞療法的不同之處在于它的開(kāi)發(fā)方式（使用合成受體）以及它如何利用強(qiáng)大的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性來(lái)瞄準(zhǔn)癌抗原。與CAR-T細(xì)胞一樣，STAR-T細(xì)胞經(jīng)激活后追捕腫瘤細(xì)胞并殺死癌癥。

這些作者寫(xiě)道，CAR-T細(xì)胞療法已在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面顯示出較高的反應(yīng)率和持久的疾病控制；然而，在實(shí)體瘤方面，CAR-T細(xì)胞顯示出有限的療效，這部分上歸因于CAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的內(nèi)在缺陷。

這些作者沒(méi)有修改CAR-T細(xì)胞療法來(lái)產(chǎn)生STAR-T細(xì)胞療法。相反，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種合成T細(xì)胞受體（Synthetic T cell receptor）和一種抗原受體（Antigen Receptor），經(jīng)過(guò)基因改造后表達(dá)這兩種受體的T細(xì)胞（即STAR-T細(xì)胞）結(jié)合了CAR-T細(xì)胞的特征，但增加了內(nèi)部的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制來(lái)模擬天然的T細(xì)胞。

TCR、CAR和STAR受體的結(jié)構(gòu)示意圖，圖片來(lái)自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191。

在多種小鼠模型中，相比于CAR-T細(xì)胞，STAR-T細(xì)胞能夠更好地控制多種實(shí)體瘤類型。在這些實(shí)驗(yàn)中，STAR-T細(xì)胞并沒(méi)有像CAR-T細(xì)胞用于對(duì)付實(shí)體瘤時(shí)那樣，變得功能衰竭。這些作者指出，CAR-T細(xì)胞的功能衰竭和無(wú)效是由于一種稱為抗原非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（tonic signaling）的現(xiàn)象，這是一種不協(xié)調(diào)的T細(xì)胞信號(hào)持續(xù)激活。當(dāng)CAR-T細(xì)胞用于治療實(shí)體瘤時(shí)還存在其他問(wèn)題：它們會(huì)被腫瘤內(nèi)部和周?chē)姆肿铀种啤?/p>

在這項(xiàng)新的研究中，STAR-T細(xì)胞通過(guò)迅速誘導(dǎo)患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及肝癌和肺癌的試驗(yàn)小鼠體內(nèi)的腫瘤消退，顯示了對(duì)抗實(shí)體瘤細(xì)胞的強(qiáng)大活性。這些小鼠都沒(méi)有顯示出副作用的證據(jù)。STAR介導(dǎo)強(qiáng)而靈敏的T細(xì)胞受體樣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，STAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞更少的功能失調(diào)和更好的增殖。此外，STAR-T細(xì)胞比CAR-T細(xì)胞顯示出更高的抗原敏感性，這在臨床使用中具有減少抗原丟失和誘發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛力。

當(dāng)這些作者專注于小鼠模型中的實(shí)體瘤作為他們的STAR-T細(xì)胞研究的目標(biāo)時(shí)，來(lái)自北京陸道培血液病研究院的研究團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展一項(xiàng)涉及STAR-T細(xì)胞療法的人體1期臨床試驗(yàn)，以確定人們對(duì)STAR-T細(xì)胞的耐受性。

該臨床研究沒(méi)有分析STAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的療效，但測(cè)試了STAR-T細(xì)胞輸注用于治療復(fù)發(fā)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。陸道培博士及其團(tuán)隊(duì)稱，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)是“首次人體研究，旨在確定STAR-T細(xì)胞的技術(shù)可行性、臨床安全性和療效”，它有可能比傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞更好地識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原。此外，STAR-T細(xì)胞更容易構(gòu)建，這對(duì)治療實(shí)體瘤有很大希望。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021（第十二屆）細(xì)胞治療線上國(guó)際研討會(huì)

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