MorphoSys和Incyte近日聯(lián)合宣布，評估新型CD19靶向性Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)抗體Monjuvi（tafasitamab）聯(lián)合療法一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的關(guān)鍵3期frontMIND研究（NCT04824092）已對首例患者進(jìn)行了給藥治療。frontMIND是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、全球性3期臨床研究，在先前沒有接受過治療的中高危、高危DLBCL患者中開展，正在評估Monjuvi聯(lián)合來那度胺及R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）、單用R-CHOP方案用于一線治療的療效和安全性。該研究將入組約880例DLBCL患者，主要終點是無進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵次要終點包括總生存期（OS）及總緩解率（ORR）等。

在美國，每年大約有30000名患者被診斷為DLBCL。R-CHOP是一線治療DLBCL患者的現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但約有40%的患者對R-CHOP方案無應(yīng)答或治療后復(fù)發(fā)，尤其是那些患有中高危、高危疾病的患者，預(yù)后很差。

Monjuvi是一種人源化單克隆抗體，旨在有效地靶向B細(xì)胞特異性抗原CD19并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化。將Monjuvi和來那度胺與R-CHOP聯(lián)合應(yīng)用，有潛力提高療效，為新診斷的高危DLBCL患者帶來一種有意義的新選擇。

2020年12月，來自firstMIND研究的初步數(shù)據(jù)非常令人鼓舞。這是一項正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽、隨機(jī)1b期研究，正在評估Monjuvi+R-CHOP方案、Monjuvi+來那度胺+R-CHOP方案一線治療新診斷DLBCL患者的療效和安全性。在2020年美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布的中期評估數(shù)據(jù)顯示：在合并的2組患者中，初步應(yīng)答率（ORR）高達(dá)91.1%（41/45），Monjuvi與來那度胺和R-CHOP聯(lián)合用藥方案具有可接受的耐受性，這些結(jié)果為在frontMIND研究中進(jìn)一步研究Monjuvi組合療法提供了信息和支持。

Monjuvi的活性藥物成分為tafasitamab，這是一種新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的溶細(xì)胞性CD19靶向性免疫增強(qiáng)單克隆抗體，CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個明確生物標(biāo)志物。目前，tafasitamab正處于臨床開發(fā)，用于治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤。

2020年7月底，Monjuvi獲得美國FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合來那度胺，用于治療不適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者，包括源于低級別淋巴瘤的DLBCL。

值得一提的是，Monjuvi是第一個獲FDA批準(zhǔn)用于一線治療期間或治療后病情進(jìn)展的r/r DLBCL成人患者的二線療法。此前，FDA已授予了Monjuvi快速通道資格、突破性藥物資格、優(yōu)先審查資格。

此次批準(zhǔn)基于L-MIND研究的數(shù)據(jù)。這是一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂II期研究，評估了Monjuvi聯(lián)合來那度胺治療既往已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。結(jié)果顯示：Monjuvi+來那度胺聯(lián)合治療的總緩解率（ORR）為55%（主要終點），完全緩解率（CR）為37%、部分緩解率（PR）為18%。緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為21.7個月（關(guān)鍵次要終點）。

B細(xì)胞各發(fā)育階段CD19表達(dá)及tafasitamab作用機(jī)制（點擊圖片，查看大圖）

tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc增強(qiáng)單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含2個氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實通過結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。

目前，tafasitamab正被開發(fā)用于2種B細(xì)胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和DLBCL。在全球范圍內(nèi)，CLL是成人中最常見的白血病類型，DLBCL是成人中最常見類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL病例的40%。DLBCL是一種影響免疫系統(tǒng)B細(xì)胞的侵襲性疾病，其特征是淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨髓或其他器官中的惡性B細(xì)胞迅速生長。30%-40%的患者對初始治療無應(yīng)答或之后復(fù)發(fā)，對有效的治療方法存在著顯著未滿足的醫(yī)療需求。在美國，每年約有10000例患者被診斷為不符合ASCT條件的r/r DLBCL。

“CAR-T殺手”：tafasitamab將向已上市2款CD19 CAR-T療法發(fā)起挑戰(zhàn)

臨床療效數(shù)據(jù)對比

有分析師指出，Monjuvi上市后將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規(guī)小分子或生物療法不同，這是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細(xì)胞，并在體外進(jìn)行基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，尋找表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。

療效方面，Monjuvi與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，需要耗費(fèi)一定時間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數(shù)十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細(xì)胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來巨大的沖擊。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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