據(jù)Endpoints News 報(bào)道，近期，細(xì)胞療法公司Tmunity Therapeutics停止了其針對(duì)實(shí)體瘤的領(lǐng)先CAR-T療法開(kāi)發(fā)，原因是兩例受試者死于某種形式的神經(jīng)毒性。這一消息提示人們要更加謹(jǐn)慎對(duì)待CAR-T療法在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。

總部位于美國(guó)費(fèi)城的Tmunity由Carl June博士和Oz Azam博士創(chuàng)立于2015年，公司致力于T細(xì)胞療法的臨床開(kāi)發(fā)，為重癥患者提供新一代T細(xì)胞免疫療法，處在推動(dòng)CAR-T從血液惡性腫瘤擴(kuò)展到實(shí)體腫瘤的最前沿。由Carl June博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域有著卓越的成就，他在臨床應(yīng)用層面創(chuàng)造了很多個(gè)世界第一，包括第一個(gè)CAR-T 細(xì)胞治療案例及其商業(yè)化，以及第一個(gè)被批準(zhǔn)使用CRISPR基因編輯技術(shù)用于臨床治療試驗(yàn)。Oz Azam博士則曾幫助領(lǐng)導(dǎo)諾華度過(guò)了早期CAR-T挑戰(zhàn)。

Tmunity的核心技術(shù)和創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)源于美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)，公司與賓大建立了廣泛的獨(dú)家研發(fā)合作和許可協(xié)議。

2017年，賓大將一種特殊的CAR修飾自體T細(xì)胞應(yīng)用于包含18名受試者的前列腺癌I期試驗(yàn)。這種CAR-T療法靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA），同時(shí)具有阻斷TGFβ的功能。Tmunity于2019年底開(kāi)始了第二項(xiàng)更大規(guī)模（包含50名受試者）的研究。

試驗(yàn)顯示受試者前列腺特異抗原（PSA）水平在接受治療的幾天內(nèi)顯著下降，Azam表示很驚奇，因?yàn)閺臎](méi)想過(guò)會(huì)在實(shí)體瘤中看到這種情況。然而，值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)了免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）病例?；颊叱霈F(xiàn)典型的細(xì)胞因子升高，大腦中有內(nèi)皮受體激活的地方血腦屏障開(kāi)始破壞，接著腦中出現(xiàn)巨大的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致ICANS，這種副作用致兩例患者死亡。 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和ICANS是兩個(gè)主要的 CAR-T 相關(guān)毒性。最初是CRS困擾著研究人員并引發(fā)了患者死亡，但該領(lǐng)域基本上掌控了這一威脅，IL-6作為一個(gè)關(guān)鍵因素，可通過(guò)對(duì)其識(shí)別來(lái)制定策略改善安全性?，F(xiàn)在的難題是ICANS。

ICANS在急性淋巴細(xì)胞白血病患者中尤甚，但這種并發(fā)癥并沒(méi)有阻止用于血癌的CAR-T產(chǎn)品上市。目前，對(duì)ICANS機(jī)制的認(rèn)識(shí)還比較模糊，研究人員需要加強(qiáng)對(duì)機(jī)制的理解，并圍繞障礙設(shè)計(jì)解決方法來(lái)推進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。

在Tmunity，這一挫折導(dǎo)致CART-PSMA-TGFβRDN研究偃旗息鼓。不過(guò)Tmunity修改了CAR-T的設(shè)計(jì)，旨在擁有更好的安全性，他們計(jì)劃盡快讓“第二版”產(chǎn)品重返臨床，并計(jì)劃在下半年提交新的IND。

Tmunity首席執(zhí)行官Oz Azam在Twitter上討論了這一挫折。他說(shuō)：“生物技術(shù)的歷程是艱難的，但我們正是從這些挑戰(zhàn)中學(xué)習(xí)并變得更加強(qiáng)大?！?生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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