Humanigen是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于通過其先導(dǎo)候選藥物抗人GM-CSF單克隆抗體lenzilumab預(yù)防和治療稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine Storm）”的過度免疫反應(yīng)。近日，該公司公布了ZUMA-19研究1b期部分的陽性數(shù)據(jù)，該研究正在評估lenzilumab聯(lián)合CAR-T細(xì)胞療法治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的療效和安全性。

結(jié)果顯示，在推薦的lenzilumab 2期劑量下，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了100%，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或嚴(yán)重的神經(jīng)毒性（NT）。

ZUMA-19是一項(xiàng)臨床研究，正在評估lenzilumab與吉利德CD19 CAR-T細(xì)胞療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel，Axi-Cel）治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的療效和安全性。該研究采用標(biāo)準(zhǔn)的3+3設(shè)計(jì)，3例患者在CAR-T前接受600mg劑量lenzilumab（隊(duì)列1）、3例患者在CAR-T前接受1800mg劑量lenzilumab（隊(duì)列2）。推薦的2期劑量被確定為1800mg。

在6例研究患者中，ORR為83%（n=5），其中包括4例完全緩解（CR）。在隊(duì)列1中，沒有發(fā)生嚴(yán)重的CRS（≥3級）。一例患者經(jīng)歷了為期2天的3級NT。在推薦的lenzilumab 2期劑量（隊(duì)列2），ORR為100%（n=3），無毒性CR（CRS和NT<2級）為66%（n=2）。在推薦的2期劑量下，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS或嚴(yán)重的NT。在整個研究中，沒有不良事件被歸因于lenzilumab。炎癥標(biāo)志物與CRS和NT的降低率相關(guān)。lenzilumab呈劑量依賴性降低了髓系細(xì)胞因子IL-6、IL-8、MCP-1和IP-10（CXCL-10）以及全身炎癥標(biāo)記物CRP、鐵蛋白和SAA。

GM-CSF作為CAR-T相關(guān)毒性啟動因子的科學(xué)基礎(chǔ)

Humanigen首席科學(xué)官Dale Chappell醫(yī)學(xué)博士表示：“ZUMA-19研究的這些令人鼓舞的結(jié)果，進(jìn)一步證明了lenzilumab可能打破與CAR-T廣泛相關(guān)的療效和毒性（CRS和NT）之間的聯(lián)系，并可能提高緩解的持久性。我們相信這些數(shù)據(jù)證明了開展一項(xiàng)涉及多種CAR-T細(xì)胞療法的更大規(guī)模研究的必要性?！?/p>

Humanigen將啟動一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、潛在注冊2期研究，以評估lenzilumab聯(lián)合所有市售CD19 CAR-T細(xì)胞療法治療DLBCL患者的療效和安全性。這項(xiàng)研究計(jì)劃入組約150名患者，研究方案正在提交給FDA。

Humanigen已終止與吉利德旗下細(xì)胞治療公司Kite簽訂的與ZUMA-19相關(guān)的臨床合作協(xié)議，雙方將合作結(jié)束當(dāng)前的研究活動。

Humanigen首席執(zhí)行官Cameron Durrant表示：“Humanigen很高興能夠在整個CAR-T領(lǐng)域積極開發(fā)lenzilumab，并進(jìn)一步擴(kuò)大其產(chǎn)品線。我們感謝Kite的贊助和貢獻(xiàn)，使Humanigen能夠發(fā)展到目前這一激動人心的地步?！?/p>

lenzilumab是一種抗人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）中和抗體，GM-CSF是一種在組織急性及慢性炎癥中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。lenzilumab能夠靶向結(jié)合并中和GM-CSF的活性，抑制由GM-CSF啟動的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而預(yù)防和治療與CAR-T治療過程中與GM-CSF相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性。

2017年8月，羅氏抗炎藥IL-6R抗體Actemra（雅美羅，通用名：tocilizumab，托珠單抗）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于2歲及以上患者治療CAR-T細(xì)胞療法誘導(dǎo)的嚴(yán)重或危及生命的CRS。此次批準(zhǔn)，使Actemra成為了首個治療CRS的療法。

CAR-T療法-黑框警告

Yescarta是一款CD19 CAR-T細(xì)胞療法，由吉利德豪擲119億美元收購Kite獲得。在美國，Yescarta于2017年10月獲FDA批準(zhǔn)，是第一個治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBLC）成人患者的CAR-T細(xì)胞療法，具體適應(yīng)癥為：用于既往接受過2種或多種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性LBCL成人患者的治療，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。Yescarta不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療。

2021年3月，Yescarta獲美國FDA批準(zhǔn)一個新的適應(yīng)癥：用于治療先前已接受過2種或多種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

值得注意的是，目前已上市的CAR-T細(xì)胞療法（包括Yescarta），其美國處方信息中均附有關(guān)于CRS和NT的黑框警告。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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