在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和新加坡其他研究機(jī)構(gòu)的研究人員設(shè)計(jì)了一種經(jīng)過(guò)武裝的免疫細(xì)胞，它們可以攻擊肝移植患者中的復(fù)發(fā)癌癥，同時(shí)暫時(shí)逃避患者為避免器官排斥而服用的免疫抑制劑。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Hepatology期刊上，論文標(biāo)題為“Immunosuppressive Drug Resistant Armored TCR T cells for immune‐therapy of HCC in liver transplant patients”。

圖片來(lái)源：NIAID。

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類(lèi)型，也是全球第六大常見(jiàn)癌癥。它常發(fā)生在乙肝病毒（HBV）感染后的慢性肝病患者身上。

肝細(xì)胞癌的常見(jiàn)治療方法是將肝臟完全切除，并用來(lái)自捐獻(xiàn)者的健康肝臟加以替換。然而，與乙肝相關(guān)的肝細(xì)胞癌在移植后，部分患者可能會(huì)復(fù)發(fā)。為了殺死這種癌癥，醫(yī)生可以注射稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，這些T細(xì)胞是專(zhuān)門(mén)針對(duì)癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的HBV物質(zhì)而設(shè)計(jì)的。然而，肝移植患者必須服用抑制其免疫系統(tǒng)的藥物，以防止他們的身體攻擊肝臟移植物。這大大阻礙了T細(xì)胞治療的效果。

論文共同通訊作者、杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Antonio Bertoletti教授說(shuō)，“我們開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)制造特異性地靶向肝癌細(xì)胞中HBV抗原的T細(xì)胞，同時(shí)讓它們對(duì)兩種常用的免疫抑制劑---他克莫司（tacrolimus ）和嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil）---產(chǎn)生抗性?！?/p>

Bertoletti教授補(bǔ)充道，“重要的是，我們的T細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑的抵抗性只持續(xù)了大約四天，之后它們就會(huì)恢復(fù)對(duì)這些藥物的敏感性?！?/p>

這些研究人員使用的這種工程方法產(chǎn)生的這種短暫效應(yīng)，為最大限度地減少器官排斥的可能性提供了額外的安全層。

Bertoletti教授和他的同事們首先測(cè)試了他克莫司和嗎替麥考酚酯對(duì)這些經(jīng)設(shè)計(jì)后攜帶靶向位于肝癌細(xì)胞表面上的HBV抗原的T細(xì)胞受體（TCR）的T細(xì)胞（TCR-T）的影響。他們發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物顯著降低了這些TCR-T細(xì)胞殺死肝癌細(xì)胞的能力。

然后，這些研究人員通過(guò)添加遺傳密碼重新設(shè)計(jì)了這些TCR-T細(xì)胞，這些遺傳密碼破壞了這兩種藥物抑制免疫細(xì)胞所需的酶。他們發(fā)現(xiàn)，這些表達(dá)“免疫抑制藥物抵抗性靶向HBV抗原的T細(xì)胞受體（immunosuppressive drug resistant armored hepatitis B T cell receptor, IDRA HBV-TCR）”的T細(xì)胞（IDRA HBV-TCR-T細(xì)胞）在長(zhǎng)達(dá)4天的時(shí)間里對(duì)肝癌細(xì)胞靶標(biāo)表現(xiàn)出“超強(qiáng)的殺傷力”。

論文共同通訊作者、Bertoletti教授實(shí)驗(yàn)室高級(jí)研究員Anthony T Tan博士說(shuō)，“我們還發(fā)現(xiàn)，這種策略可以應(yīng)用于針對(duì)接受免疫抑制藥物的移植患者體內(nèi)常見(jiàn)的其他病理，如EB病毒（EBV）和巨細(xì)胞病毒的再激活。”

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院高級(jí)副院長(zhǎng)Patrick Casey教授說(shuō)，“像這樣的創(chuàng)新研究為新的發(fā)現(xiàn)和變革奠定了基礎(chǔ)。隨著世界各地器官等待名單的延長(zhǎng)，確保那些從急需的器官移植中受益的患者能夠保持病情緩解是一個(gè)重大進(jìn)步，也給人們帶來(lái)了很大的希望?！?/p>

這些研究人員下一步的目標(biāo)是將他們的方法應(yīng)用到臨床試驗(yàn)中。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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