諾華（Novartis）近日在第62屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布了CD19 CAR-T細(xì)胞療法Kymriah（tisagenlecleucel）治療晚期淋巴瘤患者的2項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)。

第一項(xiàng)分析來自II期ELARA研究的中期分析，該研究在先前接受過多種療法（中位數(shù)：4種[范圍：2-13種]）的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中開展。數(shù)據(jù)顯示，至少隨訪3個(gè)月后，Kymriah治療的完全緩解率（CR）為65%、總緩解率（ORR）為83%。

第二項(xiàng)分析來自II期JULIET研究中位隨訪40個(gè)月的分析，該研究在復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者中開展。數(shù)據(jù)顯示，Kymriah治療的2年無進(jìn)展生存（PFS）率為33%。鑒于這類患者中能夠提供持久緩解的治療選擇有限，此次分析是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。

2項(xiàng)分析均重申了Kymriah的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)新的短期或長期安全信號(hào)。

Kymriah是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)CAR-T細(xì)胞療法，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于2種不同適應(yīng)癥的CAR-T細(xì)胞療法。該藥是一種一次性治療方法，旨在增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。目前，Kymriah被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：（1）治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（R/R ALL）兒童和年輕成人患者（年齡至25歲）；（2）治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。

今年4月，根據(jù)ELARA試驗(yàn)的初步結(jié)果，FDA授予了Kymriah治療R/R FL的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，這反映了R/R FL患者群體中存在的顯著未滿足醫(yī)療需求。諾華已計(jì)劃在2021年先在美國、之后在歐盟提交Kymriah治療R/R FL的監(jiān)管申請文件。如果獲得批準(zhǔn)，R/R FL將成為Kymriah的第三個(gè)B細(xì)胞惡性腫瘤適應(yīng)癥。

諾華全球藥物開發(fā)主管兼首席醫(yī)療官John Tsai醫(yī)學(xué)博士表示：“諾華致力于繼續(xù)探索Kymriah對晚期血癌患者的安全性和有效性，這些患者盡管先前接受過多種療法治療，但仍無法實(shí)現(xiàn)長期緩解。隨著我們對CAR-T細(xì)胞療法研究的深入，這些新的分析展示了Kymriah改寫某些晚期淋巴瘤患者癌癥生存率的潛力。”

圖片來源：childrenshospital.org

——ELARA研究中期分析：52例患者可評估療效，中位隨訪時(shí)間為9.9個(gè)月，Kymriah對大多數(shù)接受治療的患者產(chǎn)生了療效。具體而言，至少隨訪3個(gè)月后，65%（99.5%CI:45.1-82.4）的患者獲得完全緩解（CR），達(dá)到了主要終點(diǎn)?？偩徑饴剩∣RR）為83%（95%CI:69.7-91.8）。對于完全緩解的患者，絕大多數(shù)（90%）的患者緩解持續(xù)≥6個(gè)月。

安全性結(jié)果顯示，在可評估安全性的97例患者中，沒有出現(xiàn)針對Kymriah新的安全信號(hào)。49%的患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，1級為29%，2級為20%），沒有患者出現(xiàn)3/4級CRS。治療CRS方面，15%患者使用了tocilizumab治療，3%患者使用了類固醇。9%的患者出現(xiàn)神經(jīng)事件（NE），1%的患者出現(xiàn)3/4級NE。發(fā)生CRS和嚴(yán)重NE的中位時(shí)間為4天和8.5天，解決時(shí)間分別為4天和2天。所有NE和CRS均通過適當(dāng)?shù)拇胧┑玫浇鉀Q。3例患者死于進(jìn)行性疾病，沒有治療相關(guān)死亡。在ELARA研究中，18%的患者在門診接受了Kymriah治療。

——JULIET研究中位隨訪40個(gè)月分析：接受Kymriah治療的患者（n=115）顯示出持續(xù)的持久緩解。在對治療有緩解的61例患者中，24個(gè)月和36個(gè)月無復(fù)發(fā)概率為60%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到（95%CI:10-NE）。2年無進(jìn)展生存率為33%。24個(gè)月和36個(gè)月的生存概率分別為40%和36%。重要的是，經(jīng)過3年多的長期隨訪觀察，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

在這項(xiàng)分析中，研究人員還評估了生物標(biāo)記物（如腫瘤和腫瘤微環(huán)境[TME]中基線Myc過表達(dá)）與Kymriah治療反應(yīng)之間的關(guān)系。分析顯示，與Myc過表達(dá)的患者相比，Myc表達(dá)陰性的患者預(yù)后更好。Myc過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致不良的免疫抑制性TME和受限的T細(xì)胞反應(yīng)。這些結(jié)果與Myc-和Myc+表達(dá)患者的歷史結(jié)果一致。進(jìn)一步確定CAR-T細(xì)胞治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物的分析正在進(jìn)行中。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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