百時美施貴寶（BMS）日本子公司Bristol-Myers Squibb K.K.近日宣布，已在日本提交了lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的上市申請。此次申請在再生醫(yī)學產(chǎn)品類別下提交，liso-cel是一種自體、CD19導向、嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，由純化的CD8+和CD4+T細胞以特定比例（1:1）組成，用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。

此次申請基于一項針對復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者開展的海外I期臨床試驗（TRANSCEND NHL 001）以及一項涉及日本患者、涵蓋復發(fā)或難治性侵襲性B-NHL的全球II期研究的安全性和療效數(shù)據(jù)。2018年10月，liso-cel在日本被授予了治療侵襲性B-NHL的孤兒藥資格。

在日本，liso-cel預計將成為繼諾華CD19 CAR-T細胞療法Kymriah（tisagenlecleucel）和第一三共制藥的CD19 CAR-T細胞療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）之后批準上市的第三個CAR-T細胞療法。

去年3月，Kymriah獲得日本批準，并于2個月后被列入日本國民健康保險（NIH）。而第一三共的Yescarta是從吉利德旗下細胞治療公司Kite Pharma授權(quán)獲得，于今年3月在日本提交了上市申請。

目前，liso-cel也正在接受美國FDA的審查。今年5月初，該藥生物制品許可申請（BLA）的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期被延長了3個月，至2020年11月16日。原因是在提交以及BLA被受理之后，根據(jù)FDA的要求，BMS向FDA提交了額外的信息，這些信息被認為是對BLA的一個重大修改，FDA需要額外的時間進行審查。

TRANSCEND NHL 001試驗共入組了269例復發(fā)/難治性LBCL（包括DLBCL）患者，評估了liso-cel的安全性和療效。數(shù)據(jù)顯示，在療效可評估（n=256）患者中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%（187/256，95%CI:67-78），完全緩解率（CR）為53%（136/256，95%CI:47-59）。緩解在所有患者亞組中相似。中位隨訪12個月（95%CI:11.2-16.7），中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到（95%CI:8.6-NR）。中位無進展生存期（PFS）為6.8個月（95%CI:3.3-14.1）、中位總生存期（OS）為21.1個月（95%CI:13.3-NR）。病情獲得完全緩解的患者中，中位PFS和OS尚未達到，在12個月時，有65.1%的患者病情沒有進展、有85.5%的患者存活。

研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者經(jīng)歷≥3級治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），包括中性粒細胞減少（60%，161/269）、貧血（38%，101/269）和血小板減少（27%，72/269）。任何級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生在42%（113/269）的患者，中位發(fā)病5天，3級或更高級別的CRS發(fā)生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)事件（NEs），10%（27/269）的患者出現(xiàn)3級或3級以上NE。分別有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮質(zhì)類固醇治療。

liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥資90億美元將Juno收購。2019年1月初，BMS宣布以740億美元收購新基。在經(jīng)歷一系列波折后，這筆巨額收購最終于2019年11月成功完成。

liso-cel是一種針對CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T細胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細胞具有精確的1:1比例。liso-cel代表了目前潛在同類最優(yōu)（best-in-class）的CD19定向CAR-T療法，之前已被美國FDA授予突破性藥物資格。

liso-cel與已上市的2款CAR-T細胞療法Kymriah（諾華）和Yescarta（吉利德）靶向的是同一個靶標，但是接受liso-cel治療的患者在進行嵌合抗原受體（CAR）轉(zhuǎn)導之前，就預先將CD4細胞與CD8細胞進行了分離，經(jīng)過分別轉(zhuǎn)導的細胞隨后以特定的1:1比例重新回輸給患者，比其他CAR-T療法的安全數(shù)據(jù)要更好，比如細胞因子風暴的概率更低。

在美國，liso-cel原本有望成為第3個上市的CAR-T細胞療法。但由于其BLA審查周期被延長了3個月，這將使得吉利德旗下T細胞治療公司Kite Pharma的另一款CAR-T細胞療法KTE-X19有機會超越liso-cel率先獲得FDA批準。目前，KTE-X19正在接受FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標日期為2020年8月10日。

KTE-X19是一種自體、抗CD19、CAR-T細胞療法，申請用于治療復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者。在美國和歐盟，KTE-X19之前分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于淋巴結(jié)“套區(qū)”的細胞，通常影響60歲以上的男性。

如果獲得批準，KTE-X19將成為第一種治療MCL的CAR-T細胞療法。KTE-X19采用了XLP制造工藝，包括T細胞篩選和淋巴細胞富集。對于有循環(huán)淋巴母細胞證據(jù)的某些B細胞惡性腫瘤，淋巴細胞富集是一個必要步驟。

來自II期臨床研究ZUMA-2的數(shù)據(jù)顯示，在復發(fā)或難治性MCL成人患者中，KTE-X19單次輸注后中位隨訪12.3個月，總緩解率（ORR）為93%，完全緩解率（CR）為67%。安全性方面，≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)事件分別出現(xiàn)在15%、31%的患者中，無5級CRS或神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生。（生物谷Bioon.com）

小編推薦會議  2021（第十二屆）細胞治療線上國際研討會

http://meeting.bioon.com/2021cell-therapies