在一項新的研究中，來自英國大奧蒙德街兒童醫(yī)院和倫敦大學學院等研究機構的研究人員開發(fā)出一種旨在靶向癌性腫瘤的新型CAR-T細胞療法，它在患有神經母細胞瘤（一種罕見的兒童癌癥）的兒童身上顯示出有希望的早期結果。相關研究結果發(fā)表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2–chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma”。

GD2 CAR-T細胞設計、表達和功能，圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abd6169。

在這項原則性驗證研究中，這些作者對患者自身的T細胞（一種免疫細胞）進行了基因改造，使之具備識別和殺死神經母細胞瘤細胞的能力。12名復發(fā)性或難治性神經母細胞瘤兒童接受了這種治療，這是英國癌癥研究中心資助的I期臨床試驗的一部分。

這項研究是首批證明CAR-T細胞實現實體癌快速消退的研究之一。雖然有益效果只持續(xù)了很短的時間，但是它提供了重要的證據表明這種特殊的CAR-T細胞療法可以作為未來治療兒童實體癌的方法。

神經母細胞瘤是一種罕見的癌癥，大多影響嬰幼兒，由嬰兒在子宮內發(fā)育時留下的特殊神經細胞（神經母細胞）發(fā)展而來。在英國，每年有多達100名兒童被診斷為神經母細胞瘤。目前對侵襲性神經母細胞瘤兒童的治療手段包括手術切除、化療、干細胞移植、放療和抗體治療。盡管進行了強化治療，但長期生存率在50%～60%之間。

在CAR-T細胞療法中，T細胞經過基因改造后在它們的表面上表達一種稱為嵌合抗原受體（CAR）的分子，可以特異性識別癌細胞。

在這項新的研究中，患者自身的T細胞經改造后表達靶向GD2表面蛋白的CAR分子，由此產生的CAR-T細胞稱為GD2 CAR-T細胞。GD2在幾乎所有神經母細胞瘤細胞的表面上高表達，但在健康細胞中極低表達。

這些作者發(fā)現，當使用充足劑量的GD2 CAR-T細胞時，這種治療能誘導部分接受治療的患者的腫瘤迅速縮小。這些效果是短暫的。重要的是，在所有患者中，CAR-T細胞沒有對表達GD2分子的健康組織造成任何有害的副作用。

論文第一作者、大奧蒙德街兒童醫(yī)院兒童健康研究所研究組組長Karin Straathof博士說，“觀察到這些經過基因改造的T細胞在參加這項研究的一些患者中表現出抗腫瘤活性是令人鼓舞的。雖然觀察到的抗腫瘤活性只是短暫的，但它提供了一個重要的原則性證明，即針對GD2分子的CAR-T細胞可以用于對抗兒童實體癌。高風險的神經母細胞瘤需要新的治療方法。隨著更多研究的開展，我們希望將這種方法進一步開發(fā)為一種實現持久反應并增加可以治愈的患者數量的治療方法?！?/span>

論文共同通訊作者、倫敦大學學院癌癥研究所的Martin Pule博士說，“利用CAR-T細胞對實體癌的靶向作用取決于它們在腫瘤微環(huán)境中的浸潤和增殖，因此迄今為止，臨床反應方面的報道較少。神經母細胞瘤細胞的快速消退是很有希望的，特別是在沒有產生靶向GD2的抗體療法產生的神經毒性的情況下觀察到這種活性?！?/span>

Pule博士補充道，“利用GD2 CAR-T細胞靶向神經母細胞瘤似乎是一種有效且安全的策略，但需要進一步改進以提高這些CAR-T細胞的壽命。”

論文共同作者、英國癌癥研究中心醫(yī)學顧問Sue Brook博士說，“患有像神經母細胞瘤這樣難以治療的癌癥的兒童具有有限的治療方案，特別是當癌癥復發(fā)時。GD2 CAR-T細胞治療的早期結果看起來很有希望，特別是考慮到初始的安全性數據。然而在讓這種抗腫瘤反應持續(xù)更久方面還需要開展更多的研究工作，我們期待看到這方面的下一步進展?！?/span>

這些作者正在準備與Autolus合作進行下一項臨床研究，Autolus是一家開發(fā)用于治療癌癥的下一代程序化T細胞療法的臨床階段生物制藥公司。這項臨床研究將對AUTO6NG進行評估，AUTO6NG建立在這種GD2 CAR-T細胞治療的基礎上，利用相同的GD2 CAR以及其他編程模塊來自提高療效和持久性。（生物谷 Bioon.com）