Allogene Therapeutics是美國一家臨床階段的免疫腫瘤學(xué)公司，率先開發(fā)了用于治療癌癥的同種異體嵌合抗原受體T細(xì)胞（AlloCAR T細(xì)胞）療法。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予ALLO-715治再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格。ALLO-715是一款以B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）為靶點(diǎn)的同種異體CAR-T（AlloCAR-T）細(xì)胞療法，目前正被開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。

值得一提的是，2020年12月，Allogene與瓴路藥業(yè)（Overland）宣布成立Allogene Overland生物制藥公司。該合資公司將專注于為大中華地區(qū)、韓國、新加坡的患者開發(fā)、制造、商業(yè)化AlloCAR-T療法。

再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）是2016年12月美國修改“21世紀(jì)治愈法案（21st Century Cures Act）”的再生醫(yī)療條款時(shí)，為了加速創(chuàng)新再生療法的開發(fā)和審批而制定的一種Fast track（快速通道）制度。RMAT可以是細(xì)胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人類細(xì)胞及組織制品，或是其他包含了再生醫(yī)學(xué)技術(shù)制品的聯(lián)合療法。

在研藥物要獲得RMAT資格認(rèn)定，必須要有初步的臨床研究數(shù)據(jù)證明藥物在治療、延緩、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重或危及生命的疾病或是在未滿足醫(yī)療需求方具有積極的結(jié)果。RMAT資格認(rèn)定包括了快速通道資格（FTD）和突破性藥物資格（BTD）的全部優(yōu)惠政策，包括與FDA進(jìn)行早期互動、優(yōu)先審查、加速審批的可能性。

同種異體（通用型）BCMA CAR-T細(xì)胞療法：ALLO-715

此次RMAT資格認(rèn)定，基于ALLO-715在UNIVERSAL試驗(yàn)中治療過度預(yù)治療（heavily-pretreated，指先前已接受過多種療法）難治性多發(fā)性骨髓瘤患者方面令人鼓舞的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。該研究首次證實(shí)，針對BCMA靶點(diǎn)的同種異體CAR-T細(xì)胞療法可以實(shí)現(xiàn)深刻臨床緩解，同時(shí)消除了橋接治療的需要以及與自體CAR-T制造相關(guān)的治療延遲。作為Allogene公司抗BCMA策略的一部分，I期UNIVERSAL研究將繼續(xù)優(yōu)化ALLO-715和ALLO-647的給藥方案。該研究還將入組患者接受ALLO-715聯(lián)合SpringWorks Therapeutics公司的γ-分泌酶抑制劑nirogasetstat治療。

UNIVERSAL是ALLO-715的首個人體研究，這是一項(xiàng)1期研究，正在評估ALLO-715治療R/R MM患者，這些患者先前接受過至少3種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑[IMiD]、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）且最后一種療法治療無效。該研究中，利用了Allogene公司的抗CD52單抗ALLO-647作為其差異化淋巴細(xì)胞清除方案FAC（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+ALLO-647）的一部分。該研究的初步結(jié)果已在2020年12月美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布。截至2020年10月30日，共入組35例患者，其中31例可評估安全性、26例可評估療效。這些患者先前接受過的方案中位數(shù)為5種，高達(dá)94%的患者接受了5種治療方案。

UNIVERSAL臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（點(diǎn)擊圖片，查看大圖）

值得一提，UNIVERSAL是公布結(jié)果的首個同種異體BCMA CAR-T臨床試驗(yàn)，90%的患者在入組研究后5體內(nèi)接受了治療，治療前無需橋接治療。結(jié)果顯示，較高的CAR-T細(xì)胞劑量與較高的緩解率和較大的同種異體T細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)。在最高劑量下，總緩解率（ORR）為60%，有40%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）或更好的部分緩解（VGPR+）。VGPR+定義為嚴(yán)格完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）和VGPR之和。

在所有隊(duì)列和淋巴細(xì)胞清除方案中，6例患者達(dá)到VGPR+，其中5例采用了FCA淋巴清除方案。在6例VGPR+患者中，5例完成了微小殘留病（MRD）評估，所有患者均達(dá)到MRD陰性狀態(tài)。

在31例可評估安全性的患者中，未觀察到移植物抗宿主?。℅vHD）或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。1級和2級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）報(bào)告14例（45%），可采用標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行管理。

BCMA為靶點(diǎn)的在研MM免疫療法（來源文獻(xiàn)—PMID：31277554）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到290億美元。

B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，BMS/藍(lán)鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

已上市的2款BCMA靶向療法：ADC藥物Blenrep，CAR-T療法Abecma

2020年8月，葛蘭素史克（GSK）BCMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）獲得美國和歐盟批準(zhǔn)，用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。

Blenrep是全球獲批的第一個BCMA靶向療法。來自關(guān)鍵II期DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)顯示，在既往過度預(yù)治療（接受過的治療方案中位數(shù)：7種）的R/R MM患者中，Blenrep 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數(shù)據(jù)具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，Blenrep治療的ORR達(dá)到了60%。

2021年3月，百時(shí)美施貴寶（BMS）與藍(lán)鳥生物Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過4種或更多種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的R/R MM成人患者。

Abecma是全球第一個獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的BCMA導(dǎo)向CAR-T細(xì)胞療法。該產(chǎn)品的批準(zhǔn)上市，將為R/R MM患者群體提供一種新的、有效的、個性化治療方案，僅需一次輸液即可實(shí)現(xiàn)快速、深度、持久的緩解。來自關(guān)鍵II期KarMMa研究的數(shù)據(jù)顯示，Abecma單次輸液治療的總緩解率（ORR）為72%（95%CI:62-81），28%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR；95%CI:19-38）。緩解迅速且持久，從接受輸液治療至病情發(fā)生緩解的中位時(shí)間為30天（范圍：15-88天），全部緩解患者中的中位緩解持續(xù)時(shí)間為11個月（95%CI:10.3-11.4），達(dá)到sCR的患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為19個月（95%CI:11.4-NE）。在28例達(dá)到sCR的患者中，估計(jì)有65%（95%CI:42%-81%）的患者病情緩解至少持續(xù)12個月。該研究中，Abecma在接受治療的患者中安全性已得到很好的證實(shí)，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（NT）大多數(shù)為低級，具有可預(yù)測的早期發(fā)病，并能快速消退。（生物谷Bioon.com）

小編推薦會議  2021（第十二屆）細(xì)胞治療線上國際研討會

http://meeting.bioon.com/2021cell-therapies