日前，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Engineering CAR-T Cells for Next-Generation Cancer Therapy”的綜述文章中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們論述了如何對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行工程化修飾以用作新一代的癌癥療法。

經(jīng)過工程化修飾能表達(dá)具有腫瘤特異性的嵌合抗原受體（CARs）的T細(xì)胞在治療惡性血液腫瘤患者方面取得了顯著的療效，同時(shí)還給過繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy）研究領(lǐng)域帶來了革命性的突破，然而實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞更廣泛的治療性應(yīng)用還需要多層次的工程化方法來提高治療的療效和安全性，尤其是由于實(shí)體瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的生物復(fù)雜性常常會(huì)給其治療帶來獨(dú)特的挑戰(zhàn)性，這篇綜述文章中，研究人員論述了如何通過工程化修飾CAR蛋白、T細(xì)胞、T細(xì)胞和TME中其它組分之間的相互作用來改善CAR-T細(xì)胞療法的最新策略。

圖片來源：Mihe Hong，et al. Cancer Cell (2020) doi：10.1016/j.ccell.2020.07.005

嵌合抗原受體（CARs，chimeric antigen receptors）是一種合成性的受體，其能促進(jìn)T細(xì)胞以一種主要組織相容性復(fù)合體（MHC）依賴性的方式來識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）。以泛B細(xì)胞標(biāo)志物CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞在治療難治性B細(xì)胞惡性腫瘤方面能表現(xiàn)出前所未有的反應(yīng)率，同時(shí)其也成為了首個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)的基于遺傳修飾的細(xì)胞療法；然而，開發(fā)治療非B細(xì)胞惡性腫瘤的有效CAR-T細(xì)胞療法還需要更為復(fù)雜的工程化手段來克服腫瘤的防御性機(jī)制，比如免疫抑制、抗原逃逸和進(jìn)入實(shí)體瘤的物理屏障等；這篇文章中，研究人員旨在重點(diǎn)關(guān)注如何改善過繼T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的療效和安全性。

文章中，研究人員從以下幾方面進(jìn)行了論述：1）CAR設(shè)計(jì)的進(jìn)化史；2）針對(duì)邏輯門控T細(xì)胞激活的組合性抗原活化；3）開啟/關(guān)閉開關(guān)的可控性和安全性；4）適配器依賴性的CARs；5）CAR-T細(xì)胞活性的安全性控制；6）調(diào)節(jié)CAR的表達(dá)用于改善CAR-T細(xì)胞的安全性；7）位點(diǎn)特異性的CAR轉(zhuǎn)基因插入及異基因兼容工程化修飾；8）促進(jìn)T細(xì)胞功能的轉(zhuǎn)基因表達(dá)；9）腫瘤微環(huán)境中CAR-T細(xì)胞的自分泌刺激；10）腫瘤的歸巢和滲透；11）免疫抑制軸的破壞；12）重塑腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)內(nèi)源性的免疫反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞療法在治療惡性血液系統(tǒng)腫瘤疾病方面表現(xiàn)出了巨大潛力，然而在治療實(shí)體瘤方面科學(xué)家們?nèi)匀幻媾R著巨大挑戰(zhàn)，因此他們就需要進(jìn)一步工程化并調(diào)整基數(shù)來成功治療這些難治性的惡性腫瘤，最近的蛋白質(zhì)和細(xì)胞工程化策略在增強(qiáng)T細(xì)胞的內(nèi)在適應(yīng)性和抗腫瘤功能上取得了巨大的進(jìn)步，其能夠增加腫瘤靶向的特異性，并抑制腫瘤的逃逸和復(fù)發(fā)，同時(shí)通過修飾腫瘤微環(huán)境還能增強(qiáng)免疫治療的解決；盡管迄今為止大多數(shù)的工程化策略都重點(diǎn)關(guān)注于提供個(gè)體的理想特征，但基因組編輯的方法和遺傳電路設(shè)計(jì)方面提供了多個(gè)層面的可能性，從而就有望解決在T細(xì)胞療法開發(fā)過程中所面臨的多種問題和需求。

與此同時(shí)，在推進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的臨床轉(zhuǎn)化時(shí)，研究人員還必須仔細(xì)平衡T細(xì)胞、工程化和內(nèi)源性免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及其它腫瘤相關(guān)因子的生物復(fù)雜性和不同工程化特征的潛在串?dāng)_特性。隨著新一代測(cè)序方法、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和蛋白質(zhì)組及代謝組學(xué)分析成本的降低及能力的提高，或能增強(qiáng)科學(xué)家們理解并操控上述復(fù)雜相互作用的能力，同時(shí)還能幫助科學(xué)家對(duì)新一代CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行工程化修飾來用于實(shí)體瘤治療，不斷增長(zhǎng)的T細(xì)胞工程化策略工具箱就能夠協(xié)同實(shí)施并實(shí)現(xiàn)模塊化的校準(zhǔn)，從而達(dá)到最大的安全性和有效性，并能繼續(xù)推動(dòng)科學(xué)家們不斷創(chuàng)新，來開發(fā)出更多用于治療難治性疾病的新型療法策略。（生物谷Bioon.com）