在最近一項研究中，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了先天性擴(kuò)張型心肌?。―CM）的分子機制。

DCM是已知由稱為LMNA的基因的遺傳突變引起的多種先天性疾病之一。 LMNA基因在大多數(shù)細(xì)胞類型中都具有活性，研究人員還不了解為什么LMNA突變會影響諸如心臟等特定器官，同時又不影響其他大多數(shù)器官和組織。

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在本周發(fā)表在《Cell Stem Cell》上的這項研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們使用干細(xì)胞技術(shù)來培養(yǎng)人心肌細(xì)胞，該細(xì)胞中含有導(dǎo)致LMNA突變的DCM。他們發(fā)現(xiàn)，這些突變嚴(yán)重破壞了心肌細(xì)胞核中DNA的結(jié)構(gòu)組織，但沒有破壞其他兩種研究的細(xì)胞類型，從而導(dǎo)致非心肌基因的異常激活。

研究共同資深作者，心血管醫(yī)學(xué)助理教授Rajan Jain博士說：“我們現(xiàn)在開始理解為什么LMNA突變的患者為何具有組織受限疾病，例如DCM，即使該基因在大多數(shù)細(xì)胞類型中都有表達(dá)。”

研究共同資深作者Kiran Musunuru表示：“按照這些思路開展的進(jìn)一步工作應(yīng)使我們能夠預(yù)測LMNA突變在個別患者中的表現(xiàn)方式，最終我們也許可以干預(yù)藥物以糾正這些突變導(dǎo)致的基因組混亂。

遺傳的LMNA突變長期困擾著研究人員。 LMNA基因編碼在細(xì)胞核內(nèi)壁上形成花邊結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，在該細(xì)胞壁上裝有充滿螺旋狀DNA的染色體。這種稱為核層的花邊結(jié)構(gòu)觸及基因組的某些部分，這些層與基因組的相互作用有助于調(diào)節(jié)基因活性，例如在細(xì)胞分裂過程中。令人困惑的是，在大多數(shù)細(xì)胞類型中都發(fā)現(xiàn)了核層板，但是LMNA突變破壞了這一重要且?guī)缀鯚o處不在的細(xì)胞成分僅會導(dǎo)致少數(shù)相對特異性的臨床疾病。

為了更好地了解LMNA突變?nèi)绾我餌CM，Jain，Musunuru和他們的同事從一個健康的人類供體中獲取了細(xì)胞，并使用CRISPR基因編輯技術(shù)在每個細(xì)胞中創(chuàng)建了已知的導(dǎo)致DCM的LMNA突變。然后，他們使用干細(xì)胞方法將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾募〖?xì)胞，肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。他們的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)含突變的心肌細(xì)胞中發(fā)生的其他細(xì)胞類型中未發(fā)生的事情。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在LMNA突變型心肌細(xì)胞中，核纖層的外觀發(fā)生了變化，并且沒有以通常的方式與基因組連接，但在其他兩種細(xì)胞類型中幾乎沒有上述現(xiàn)象。基因組相互作用的破壞導(dǎo)致正?；蛘{(diào)控的失調(diào)：許多應(yīng)在心肌細(xì)胞中關(guān)閉的基因是活躍的。研究人員檢查了具有LMNA突變的DCM患者的細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)了類似的基因活性異常。

基因活性的獨特模式本質(zhì)上定義了生物學(xué)家所謂的細(xì)胞“身份”。因此，引起DCM的LMNA突變已開始改變心肌細(xì)胞的身份，使其具有其他細(xì)胞類型的特征。（生物谷 Bioon.com）

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