在之前的研究中，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)一種稱為IL-24的蛋白以多種不同的方式攻擊各種癌癥。在一項新的研究中，通過T細胞工程，來自美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)利用T細胞將編碼IL-24的基因（稱為MDA-7）遞送到實體瘤中，可以阻止多種癌癥的腫瘤生長，并抑制癌癥向其他組織的擴散。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年5月的Cancer Research期刊上，論文標題為“Engineering T Cells to Express Tumoricidal MDA-7/IL24 Enhances Cancer Immunotherapy”。

這些作者表示，他們參與的研究工作擴大了免疫療法的范圍，他們的方法不太依賴于癌細胞表達的特定靶標。畢竟，這不是第一次將T細胞設(shè)計用于癌癥免疫治療。美國食品藥品管理局（FDA）批準的旨在摧毀表達特定表面分子的癌細胞的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法在治療血液和淋巴系統(tǒng)的晚期癌癥方面已顯示出巨大的成功。但是，CAR-T細胞在治療前列腺癌或黑色素瘤等實體瘤方面取得的進展有限，因為構(gòu)成這些腫瘤的細胞并不完全相同，這阻礙了工程化T細胞對腫瘤細胞的識別和攻擊。

這些作者用MDA-7/IL-24武裝T細胞，以更廣泛地靶向癌癥。他們對T細胞進行基因改造使之表達MDA-7/IL-24，從而允許這些T細胞殺死癌細胞，不論后者是否表達靶分子。這將有助于阻止癌細胞逃避免疫攻擊。

在亞細胞水平下，MDA-7/IL-24與細胞表面上的受體結(jié)合，并指示它們制造和釋放更多的MDA-7/IL-24蛋白。如果細胞是正常的，該蛋白只是被分泌出來，不會發(fā)生損害。但如果細胞是癌細胞，MDA-7/IL-24會導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，并最終導(dǎo)致細胞死亡，這不僅發(fā)生在原發(fā)性腫瘤內(nèi)，而且發(fā)生在遠處的轉(zhuǎn)移灶中---90%的患者死亡的原因。

作為這一過程的結(jié)果，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了理論上可以在腫瘤復(fù)發(fā)時殺死它的記憶T細胞。在整個腫瘤層面，IL-24也阻止了血管的形成，使腫瘤失去了維持其無節(jié)制生長所急需的營養(yǎng)物。在患有前列腺癌、黑色素瘤或其他轉(zhuǎn)移性癌癥的小鼠中，表達MDA-7/IL-24的T細胞（即MDA-7/IL-24 T細胞）比未修飾的T細胞更能減緩或阻止癌癥進展。

患有前列腺癌的對照組小鼠（上左側(cè)）顯示肺部有大面積的轉(zhuǎn)移病灶（藍色）。當一部分小鼠接受未修飾的T細胞治療時（上右側(cè)），它們體內(nèi)的繼發(fā)性腫瘤比未接受治療的小鼠要小。當另一組小鼠接受經(jīng)基因改造后表達MDA-7/IL-24的T細胞時（下側(cè)），轉(zhuǎn)移病灶縮小得更多，在某些情況下甚至縮小到?jīng)]有。圖片來自Cancer Research, 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-2604。

這些作者還發(fā)現(xiàn)，用MDA-7/IL-24武裝T細胞，使它們能夠更好地生存，并在腫瘤微環(huán)境中增殖。腫瘤微環(huán)境通常對免疫細胞非常不利。他們發(fā)現(xiàn)MDA-7/IL-24可以幫助T細胞增殖并超過癌細胞的數(shù)量。

在臨床上，這種方法將涉及從腫瘤樣本中提取患者自身的T細胞，對它們進行基因改造使之表達MDA-7/IL-24，在實驗室中進行培養(yǎng)以便產(chǎn)生數(shù)百萬個細胞，最后將它們移植回患者體內(nèi)。在美國聯(lián)邦政府授權(quán)的制造標準下，該方法通常是安全的和微創(chuàng)的。CAR-T細胞也可能經(jīng)基因改造后表達MDA-7/IL-24。

為了達到最佳效果，MDA-7/IL-24 T細胞可能會與其他療法一起使用。盡管將這項技術(shù)從實驗室?guī)У酱策吔^非易事，但是這些作者樂觀地認為大部分基礎(chǔ)工作已經(jīng)奠定。

使用不同方法遞送IL-24用于治療幾種癌癥的臨床試驗已經(jīng)在進行中。一項利用腺病毒向腫瘤遞送MDA-7/IL24的1期臨床試驗顯示，對多種形式的癌癥有大約44%的療效，而且一般無毒。

這些作者最近共同獲得了美國國家癌癥研究所的資助，以優(yōu)化他們的技術(shù)，用于治療實體瘤和癌癥轉(zhuǎn)移，以期待未來的人體臨床試驗。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會議  2021（第十二屆）細胞治療線上國際研討會

http://meeting.bioon.com/2021cell-therapies