癌癥免疫療法利用患者自身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥。它們因?qū)δ承┌┌Y的驚人效果而廣為人所知。作為癌癥免疫療法中的一種類型，細(xì)胞療法利用從患者腫瘤中獲取的免疫細(xì)胞，對它們進(jìn)行加工以增強(qiáng)它們的抗癌能力，然后將它們灌注回患者體內(nèi)。然而，目前的臨床療法主要使用患者自身的細(xì)胞，從而限制了獲得這類療法的患者數(shù)量。科學(xué)家們正在開發(fā)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ips細(xì)胞）技術(shù)，使所有患者都能獲得癌癥免疫療法。

在一項(xiàng)新的研究中，來自日本京都大學(xué)的研究人員報告了對ips細(xì)胞進(jìn)行基因編輯如何導(dǎo)致一種不依賴患者細(xì)胞的通用癌癥免疫療法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年5月的Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標(biāo)題為“Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells”。

采用細(xì)胞療法有很多興奮之處。然而，這種加工過程需要時間，在此期間患者的病情會惡化。此外，根據(jù)患者的病情，有時不能使用細(xì)胞療法。這些作者關(guān)注的細(xì)胞是具有最強(qiáng)抗癌反應(yīng)的T細(xì)胞。來自第三方捐贈者的T細(xì)胞是一種選擇，但它們也帶來了風(fēng)險。用于癌癥免疫療法的理想T細(xì)胞產(chǎn)品不僅需要對癌癥有效，而且還需要避免宿主的免疫系統(tǒng)和移植物抗宿主疾病。

移植物抗宿主疾病和宿主抗移植物反應(yīng)是器官移植和細(xì)胞療法需要患者與捐贈者匹配的原因。盡管移植到患者身上的移植物有良好的意圖，但如果沒有進(jìn)行匹配，那么捐贈者的免疫細(xì)胞或患者的免疫系統(tǒng)就會引發(fā)激烈的免疫反應(yīng)，這可能比疾病本身更加危險。

免疫細(xì)胞通過它們的受體對外來細(xì)胞所表達(dá)的蛋白質(zhì)作出反應(yīng)。這些蛋白質(zhì)中最重要的是人類白細(xì)胞抗原（HLA）。有三種類型的免疫細(xì)胞需要被抑制，以使移植物能夠存活。CD8 T細(xì)胞引起最強(qiáng)烈和最危險的反應(yīng)，但CD4 T細(xì)胞和NK細(xì)胞也必須考慮。不同的免疫細(xì)胞類型使匹配變得復(fù)雜，這就是為什么患者自己的細(xì)胞被用于過繼性細(xì)胞免疫療法，即使它們已經(jīng)受到患者病情的影響。

有幾個研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)探索了基因編輯，以消除移植的T細(xì)胞中的HLA和其他免疫激活蛋白。然而，這種解決方案可能會傷害T細(xì)胞。健康的T細(xì)胞在接觸到癌細(xì)胞時就會發(fā)生擴(kuò)展。然而，多輪的基因編輯削弱了這種擴(kuò)展能力。這也導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)生功能衰竭。T細(xì)胞衰竭是癌癥中的一個常見問題，表明T細(xì)胞可以靶向癌癥，但不能殺死它。

iPS細(xì)胞可以為這些問題提供一個解決方案。ips細(xì)胞具有無限的擴(kuò)展?jié)摿?，可以分化成任何?xì)胞類型，包括用于過繼性細(xì)胞免疫療法的T細(xì)胞。重要的是，它們的擴(kuò)展和分化潛力都不會受到多輪基因編輯的影響。

B2M基因敲除的iPS-T細(xì)胞可逃避異體CD8 T細(xì)胞的反應(yīng)和裂解，圖片來自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00730-z。

因此，這些作者探索了哪些基因可以編輯，為CD8 T細(xì)胞選擇了B2M基因，為CD4 T細(xì)胞選擇了CITTA基因，為NK細(xì)胞選擇了一種特定類型的HLA（HLA-E）。所有這些基因以前都被認(rèn)為調(diào)節(jié)各自免疫細(xì)胞的激活。此外，他們敲除了PVR基因，這進(jìn)一步降低了NK細(xì)胞的活性。他們隨后將基因編輯過的iPS細(xì)胞分化為T細(xì)胞（iPS-T細(xì)胞），發(fā)現(xiàn)ips-T細(xì)胞具有良好的抗癌效果，而不刺激免疫細(xì)胞。

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法是最有效的癌癥免疫療法。CAR是一種合成受體，大大增強(qiáng)了T細(xì)胞尋找和殺死癌細(xì)胞的能力。目前臨床上的CAR-T細(xì)胞療法使用的是患者自己的T細(xì)胞，具有上述提及的缺點(diǎn)。這些作者在將CAR技術(shù)整合到他們的ips-T細(xì)胞中，并證實(shí)基因編輯并沒有損害CAR的有效性。

隨后，他們將CAR添加到ips-T細(xì)胞中，并將這些細(xì)胞注射到患有白血病的小鼠體內(nèi)。相比于沒有經(jīng)過基因編輯的CAR iPS-T細(xì)胞，經(jīng)過基因編輯后躲避免疫系統(tǒng)的的CAR ips-T細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的抗癌效果。

他們的實(shí)驗(yàn)顯示人源化小鼠的CD4和CD8 T細(xì)胞受到野生型CAR iPS-T細(xì)胞的刺激，但是如果先給野生型CAR ips-T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，它們就不會刺激人源化小鼠的CD4和CD8 T細(xì)胞。

經(jīng)過基因編輯的iPS細(xì)胞顯示了作為T細(xì)胞的通用來源的巨大前景，可能能夠用于治療任何癌癥患者。這些作者的目標(biāo)是開發(fā)一種通用的免疫療法產(chǎn)品。將ips細(xì)胞與CAR技術(shù)相結(jié)合，將使科學(xué)家們能夠在未來制備出現(xiàn)成的免疫療法。（生物谷 Bioon.com）

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