-腫瘤微環(huán)境中錯綜復雜的血管“迷宮”依然是細胞療法滲透并治療實體瘤最困難的障礙之一，近日，一項刊登在國際雜志Nature Cancer上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，將CAR-T細胞療法與PAK4抑制劑藥物相結合或能促進工程化細胞突破并攻擊腫瘤，從而就能顯著提高小鼠的存活率。

研究人員在實驗室中發(fā)現(xiàn)，實體瘤的血管化是由PAK酶所引起的腫瘤內(nèi)皮細胞的基因重編程來驅(qū)動的，在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，敲除該酶類或能降低腫瘤異常的血管分布，并改善T細胞的浸潤和CAR-T細胞的免疫療法治療效果，膠質(zhì)母細胞瘤是一種最常見的惡性腦瘤，每年美國有超過2.2萬人發(fā)病。

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研究者Yi Fan說道，膠質(zhì)母細胞瘤患者通常對CAR-T細胞療法反應較差，因為CAR-T細胞很難進入到腫瘤內(nèi)部，本文研究結果表明，利用PAK4抑制劑關閉腫瘤內(nèi)皮細胞的基因重編程或許就有望讓T細胞和工程化的T細胞到達腫瘤內(nèi)部發(fā)揮殺滅癌細胞的作用。

首先，研究人員對500多種激酶進行了全激酶組的篩查分析，這些激酶能夠調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細胞瘤患者機體內(nèi)皮細胞中血管的激活，他們發(fā)現(xiàn)，此前能作為實體瘤生長的驅(qū)動子的PAK4或許就是罪魁禍首，利用藥物敲除內(nèi)皮細胞中該酶或能恢復粘附蛋白的表達，而這些粘附蛋白對于招募免疫細胞及刺激T細胞浸潤到腫瘤內(nèi)部非常重要，值得注意的是，敲低PAK4的表達會轉變內(nèi)皮細胞的形態(tài)，使其從一種紡錘形的外觀轉變?yōu)榈湫偷涅Z卵石形狀，這就揭示了血管不太混亂的形成模式，換句話說，這讓腫瘤微環(huán)境變得規(guī)范化了。

在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，抑制PAK4或能降低血管的異常，從而改善T細胞的浸潤并抑制小鼠機體中腫瘤的生長，在實驗結束時，大約80%PAK4被敲除的小鼠存活了至少60天，而所有野生型小鼠在腫瘤植入后的40天內(nèi)發(fā)生了死亡。另外一項利用EGFRvIII導向的CAR-T細胞療法和PAK4抑制劑進行的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，相比輸注5天后僅接受CAR-T細胞治療的小鼠相比，聯(lián)合治療的小鼠機體中腫瘤的生長減少了近80%，而值得注意的是，即使其它組的小鼠在腫瘤植入后33天內(nèi)發(fā)生了死亡，聯(lián)合治療組中仍然有40%的小鼠存活了下來。

靶向作用PAK4或能提供一種新機會來修飾腫瘤微環(huán)境，同時還能幫助改善基于T細胞的癌癥免疫療法來治療實體瘤，本文研究結果支持了科學家們此前提出的一種觀點，即通過抑制PAK4所實現(xiàn)的血管標準化或能改善藥物的運輸，并降低腫瘤的缺氧狀況，從而就能改善腫瘤對靶向性療法、放療和化療的反應率。最后研究者Fan說道，據(jù)我們所致，本文研究是首個研究揭示了如何通過PAK3抑制劑來重編程整個血管微環(huán)境從而促進并改善癌癥的細胞治療，重要的是，這種療法或許并不僅僅局限于腦瘤，由于血管異常幾乎是每一種實體瘤的常見共同特征，因此其還能被用于治療諸如乳腺癌、胰腺癌等其它類型的癌癥。（生物谷Bioon.com）

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