百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已通知該公司，該機(jī)構(gòu)對(duì)lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的審查在《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）目標(biāo)日期2020年11月16日之前無(wú)法完成。

liso-cel是一種自體、CD19導(dǎo)向、嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，由純化的CD8+和CD4+T細(xì)胞以特定比例（1:1）組成，用于治療先前接受過至少兩種療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。

值得一提的是，這是liso-cel在美國(guó)監(jiān)管方面的第二次審查延期。今年5月，F(xiàn)DA將BLA行動(dòng)日期延長(zhǎng)3個(gè)月，至2020年11月16日。原因是BLA提交以及被受理之后，根據(jù)FDA的要求，BMS向FDA提交了額外的信息，這些信息被認(rèn)為是對(duì)BLA的一個(gè)重大修改，FDA需要額外的時(shí)間進(jìn)行審查。

而對(duì)于此次最新延期，BMS發(fā)表的聲明顯示，原因是：由于與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行相關(guān)的旅行限制，F(xiàn)DA無(wú)法在當(dāng)前的審查周期內(nèi)對(duì)位于德克薩斯州的第三方生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。因此，F(xiàn)DA將推遲對(duì)BLA的行動(dòng)，直至檢查完成。目前，BLA審查仍在進(jìn)行中，FDA沒有提供新的預(yù)期行動(dòng)日期。

美國(guó)FDA在2020年12月31日之前批準(zhǔn)liso-cel，是BMS在2019年第四季度收購(gòu)新基（Celgene）結(jié)束時(shí)發(fā)行的或有價(jià)值權(quán)（CVR）的必要里程碑之一。另一個(gè)必要里程碑是FDA在2021年3月31日前批準(zhǔn)另一款BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法ide-cel。BMS表示，該公司致力于與FDA合作，以推進(jìn)這2個(gè)CAR-T細(xì)胞療法的申請(qǐng)，并實(shí)現(xiàn)CVR所要求的其余監(jiān)管里程碑。

BMS全球藥物開發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Samit Hirawat醫(yī)學(xué)博士表示：“百時(shí)美施貴寶將繼續(xù)與FDA密切合作，支持liso-cel的BLA審查工作。我們致力于將liso-cel應(yīng)用于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，這些患者仍存在著顯著未得到滿足的醫(yī)療需求。”

liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥資90億美元將Juno收購(gòu)，而百時(shí)美施貴寶則于2019年11月完成740億美元收購(gòu)新基。liso-cel是一種針對(duì)CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細(xì)胞具有精確的1:1比例。liso-cel代表了目前潛在同類最優(yōu)（best-in-class）的CD19定向CAR-T療法。

目前，liso-cel也正在接受日本和歐盟的監(jiān)管審查。在日本，liso-cel預(yù)計(jì)將成為繼諾華CD19 CAR-T細(xì)胞療法Kymriah（tisagenlecleucel）和第一三共制藥的CD19 CAR-T細(xì)胞療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）之后批準(zhǔn)上市的第三個(gè)CAR-T細(xì)胞療法。

在歐盟，EMA已于7月份啟動(dòng)集中審查程序并授予了加速評(píng)估，這將使EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）審查該藥申請(qǐng)的最長(zhǎng)時(shí)間縮短至150天。之前，EMA已授予liso-cel治療R/R DLBCL的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

liso-cel BLA基于TRANSCEND NHL 001試驗(yàn)的安全性和療效結(jié)果。該研究在268例R/R LBCL成人患者（包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[DLBCL]、高級(jí)別淋巴瘤、原發(fā)性縱膈B細(xì)胞淋巴瘤、3B級(jí)濾泡性淋巴瘤[FL]）中開展，評(píng)估了liso-cel的療效和安全性。

值得一提的是，TRANSCEND NHL 001是迄今為止最大規(guī)模的支持BLA的CD19定向CAR-T細(xì)胞療法研究。數(shù)據(jù)顯示，在療效可評(píng)估（n=256）患者中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%（187/256，95%CI:67-78），完全緩解率（CR）為53%（136/256，95%CI:47-59）。緩解在所有患者亞組中相似。中位隨訪12個(gè)月（95%CI:11.2-16.7），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到（95%CI:8.6-NR）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月（95%CI:3.3-14.1）、中位總生存期（OS）為21.1個(gè)月（95%CI:13.3-NR）。病情獲得完全緩解的患者中，中位PFS和OS尚未達(dá)到，在12個(gè)月時(shí)，有65.1%的患者病情沒有進(jìn)展、有85.5%的患者存活。

研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者經(jīng)歷≥3級(jí)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），包括中性粒細(xì)胞減少（60%，161/269）、貧血（38%，101/269）和血小板減少（27%，72/269）。任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生在42%（113/269）的患者，中位發(fā)病5天，3級(jí)或更高級(jí)別的CRS發(fā)生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性（NT）事件，10%（27/269）的患者出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上NT?！?級(jí)CRS和NT發(fā)生率均很低，沒有發(fā)生5級(jí)CRS或NT，大多數(shù)CRS和NT是可逆轉(zhuǎn)的。分別有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮質(zhì)類固醇治療。（生物谷Bioon.com）