嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法徹底改變了對白血病的治療。遺憾的是，該療法對治療包括諸如神經(jīng)母細胞瘤之類的兒童癌癥在內(nèi)的實體瘤并不有效。使用某些CAR-T細胞對神經(jīng)母細胞瘤進行的臨床前研究揭示了毒性作用。

如今，在一項新的研究中，來自美國洛杉磯兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)出一種改良版的CAR-T細胞，它在靶向神經(jīng)母細胞瘤方面顯示出了希望：更有效地殺死了癌細胞，同時又不會傷害健康的腦組織。雖然這項研究還處于臨床前階段，但是它揭示了對患有實體瘤的兒童和成人進行拯救生命的治療的潛力。相關(guān)研究結(jié)果于2021年1月21日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Preclinical assessment of the efficacy and specificity of GD2-B7H3 SynNotch CAR-T in metastatic neuroblastoma”。

構(gòu)建高度特異性、高效的GD2-B7H3 T細胞，圖片來自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20785-x。

論文通訊作者、洛杉磯兒童醫(yī)院癌癥與血液病研究所臨床科學(xué)家Shahab Asgharzadeh博士正在努力改進拯救生命的CAR-T細胞療法。在這種療法中，科學(xué)家們將患者自身的免疫系統(tǒng)T細胞進行基因改造，以識別和消滅癌細胞。

他說，“CAR-T細胞療法通過靶向白血病細胞表面上的獨特蛋白（或抗原）在治療白血病中起作用。當進行治療時，白血病細胞被殺死。CAR-T細胞將患者的免疫系統(tǒng)變成了白血病患者中的一種強大的、有針對性的癌癥殺手。這種抗原也存在于血液中的正常B細胞上，但這種副作用可以通過藥物治療。"

另一方面，像乳腺癌或神經(jīng)母細胞瘤這樣的實體瘤則面臨著一個難題：它們表面上的許多抗原也存在于健康組織中，不能像白血病那樣安全地控制毒性。在實體瘤患者中，用CAR-T細胞治療會不分青紅皂白地殺死癌細胞和健康組織。由于這一點和實體瘤內(nèi)的抑制性免疫環(huán)境，針對這些癌癥的臨床前研究導(dǎo)致療效甚微或毒性水平無法接受。

論文第一作者Babak Moghimi博士說，“CAR-T細胞療法非常強大，但對于實體瘤來說，它有很大的障礙。我們需要一種方法來增強CAR-T細胞，使得它們更努力、更聰明地對抗癌癥。但是，我們也想拯救腦細胞和其他健康組織?！倍@正是這些研究人員所做的。

這些研究人員使用了一種名為合成Notch（synthetic Notch, synNotch）的新型CAR-T技術(shù)。SynNotch CAR-T細胞具有一種稱為門控的獨特屬性，使它們能夠非常精確地靶向攻擊特定的癌癥。這種門控功能的工作原理類似于計算機程序員經(jīng)常使用的邏輯門：如果條件A滿足，則采取行動B。

Moghimi博士說，“它的作用方式真地很獨特?！彼忉屨f，T細胞表面上的特殊synNotch蛋白經(jīng)改造后識別抗原GD2。當它真地識別時，synNotch蛋白指示T細胞激活它的CAR-T特性，使得它們能夠識別第二種抗原B7H3。這些T細胞必須遵循這些特定的指令，這意味著它們只能殺死具有這兩種抗原的細胞。

這種門控特性是將毒性降至最低的關(guān)鍵；健康細胞有時會低水平地表達其中的一種抗原，但不會同時表達這兩種抗原。像神經(jīng)母細胞瘤這樣的實體瘤同時具有GD2和B7H3抗原，Asgharzadeh團隊對SynNotch細胞進行改造后使之同時識別這兩種抗原。

Asgharzadeh團隊還能夠克服另一個挑戰(zhàn)。Asgharzadeh博士說，“對于普通的CAR-T細胞療法，CAR-T細胞會在一段時間后衰竭，不再活躍。但是，我們發(fā)現(xiàn)synNotch CAR-T細胞在代謝上更加穩(wěn)定，這是因為它們不會持續(xù)受到激活。這意味著它們消耗更少的能量，這使得它們可以在更長的時間內(nèi)繼續(xù)對抗癌癥?！保ㄉ锕?Bioon.com）

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