北京協(xié)和醫(yī)院張烜教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)藥學(xué)院聯(lián)合，創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)了基于自身抗原肽的可控、通用型嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）新技術(shù)，并將其應(yīng)用于自身免疫病的治療。研究進(jìn)一步應(yīng)用化學(xué)生物學(xué)交叉學(xué)科手段，國(guó)際上首次將光控“開(kāi)關(guān)”分子應(yīng)用于CAR-T中，實(shí)現(xiàn)CAR-T的精確調(diào)控以減少不良反應(yīng)炎癥因子風(fēng)暴。近日，系列研究成果發(fā)表于風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases）和Cell子刊《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》（Cell Chemical Biology）。

CAR-T是一種革命性的新型細(xì)胞免疫治療方法，通過(guò)基因工程技術(shù)為T(mén)細(xì)胞裝上導(dǎo)航系統(tǒng)CAR并激活，研究發(fā)現(xiàn)其可精準(zhǔn)、高效地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)免疫作用持久地殺滅腫瘤細(xì)胞。該療法因其較好的靶向性和長(zhǎng)效性，近幾年在臨床腫瘤治療中得到較多應(yīng)用。

與腫瘤不同的是，自身免疫病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在分泌多種自身抗體、具有特異性表面抗原受體的多種B細(xì)胞，CAR-T能否有效以及有選擇性、特異性地攻擊自身反應(yīng)性B細(xì)胞未見(jiàn)報(bào)道。同時(shí)，CAR-T因制備過(guò)程復(fù)雜、技術(shù)門(mén)檻高，以及無(wú)法靈活控制和終止激活導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴等問(wèn)題，限制了其廣泛應(yīng)用，如何構(gòu)建通用型、可調(diào)控的CAR-T技術(shù)成為當(dāng)前免疫治療的重要研究方向。

張烜教授團(tuán)隊(duì)與周德敏教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)反復(fù)討論和艱苦實(shí)驗(yàn)研究摸索，歷時(shí)近4年，在國(guó)際上首先報(bào)道采用自身抗原特異性CAR-T治療自身免疫病。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了特異性抗原的CAR-T，可定向殺滅B細(xì)胞。為解決傳統(tǒng)上一種CAR-T只能殺滅具有同樣受體的一類(lèi)細(xì)胞的問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于連接臂分子的通用型CAR-T。通用型CAR-T是一種可識(shí)別異硫氰酸熒光素（FITC）分子的惰性CAR-T，連接臂分子含F(xiàn)ITC和特異性抗原肽分子雙功能，一端可通過(guò)FITC連接CAR-T，另一端可通過(guò)抗原抗體特異性結(jié)合連接B細(xì)胞。該設(shè)計(jì)相當(dāng)于將“只能開(kāi)一把鎖”的“一把鑰匙”升級(jí)為“萬(wàn)能鑰匙”，只需根據(jù)患者B細(xì)胞的抗體種類(lèi)更換連接臂分子的抗原端，就可以定制化靶向殺滅不同種類(lèi)的B細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)雜交瘤細(xì)胞模型驗(yàn)證了該技術(shù)的有效性，并發(fā)現(xiàn)加入連接臂分子越多，殺滅雜交瘤B細(xì)胞的效應(yīng)越強(qiáng)，呈現(xiàn)嚴(yán)格的連接臂劑量依賴(lài)效應(yīng)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)而通過(guò)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)，證明此技術(shù)可應(yīng)用于分泌特異性抗體的免疫細(xì)胞群，能有效殺滅免疫細(xì)胞。為探索此方案的臨床轉(zhuǎn)化潛能，分離類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者B細(xì)胞群，并根據(jù)患者的自身抗體類(lèi)型，將通用型CAR-T結(jié)合抗原表位肽，定制化殺滅分泌特異性表面抗體的不同自身反應(yīng)性B細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了CAR-T對(duì)自身免疫病靶向、定制化治療的概念驗(yàn)證。

為進(jìn)一步提高該技術(shù)的安全性，避免因CAR-T持續(xù)激活導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴，研究團(tuán)隊(duì)將連接臂分子升級(jí)，在其中引入一個(gè)光控?cái)嗔鸦鶊F(tuán)，用“開(kāi)關(guān)”的方式精確調(diào)控CAR-T的作用，相當(dāng)于可將上述“萬(wàn)能鑰匙”隨時(shí)熔斷。詳細(xì)而言，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可光控的連接臂分子FITC-O-Folate，即FITC和葉酸基團(tuán)通過(guò)光敏結(jié)構(gòu)連接在一起，光照時(shí)連接臂斷裂，CAR-T與靶細(xì)胞分離。借此新型設(shè)計(jì)，不僅CAR-T的激活嚴(yán)格取決于連接臂分子，并呈現(xiàn)劑量依賴(lài)殺傷效應(yīng)；CAR-T的關(guān)閉也將不依賴(lài)于連接臂分子的代謝，達(dá)到可任意時(shí)間精確關(guān)閉的技術(shù)效果；研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過(guò)后續(xù)補(bǔ)充新的連接臂分子，CAR-T可繼續(xù)發(fā)揮殺傷作用，從而實(shí)現(xiàn)CAR-T“激活-關(guān)閉-再激活”的可循環(huán)式精確調(diào)控。

研究團(tuán)隊(duì)以臨床科學(xué)問(wèn)題為導(dǎo)向，創(chuàng)新性地將CAR-T技術(shù)拓展應(yīng)用到以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為代表的系統(tǒng)性自身免疫病中，同時(shí)結(jié)合免疫學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等多個(gè)交叉學(xué)科，搭建了可控、通用的CAR-T平臺(tái)方法，為更安全有效的CAR-T應(yīng)用提供了新的技術(shù)儲(chǔ)備，并為自身免疫病和腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了新策略，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2021（第十二屆）細(xì)胞治療線上國(guó)際研討會(huì)

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